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MLN2238

MLN2238

伊沙佐米

Catalog No.

A4008

20S蛋白酶体β5位点抑制剂

组合的产品项目
规格	价格	库存
10mM (in 1mL DMSO)	￥ 1,000.00	现货
5mg	￥ 818.00	现货
10mg	￥ 1,090.00	现货
50mg	￥ 3,181.00	现货
100mg	￥ 5,454.00	现货

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背景
文献引用
化学属性
试验操作
生物活性
质量控制

背景

MLN2238是一种有效的可逆抑制剂，抑制20S蛋白酶体特异性的β5位点，IC50和Ki值分别为3.4 nM和0.93 nM[1]。

MLN2238，N-封端的二肽基亮氨酸硼酸，优先结合并抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解（β5）位点，IC50和Ki值分别为3.4 nM和0.93 nM。随着浓度的增加，它也抑制caspase样（β1）和胰蛋白酶样（β2）蛋白水解位点，IC50值分别为31 nM和3500 nM。实体瘤和血液异种移植模型的研究表明，MLN2238具有临床前抗肿瘤活性。与bortezomib（硼替佐米）相比，MLN2238具有药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。据报道，caspases和p53途径的激活、内质网应激和NF-κB的抑制均与MLN2238诱导的MM细胞的死亡相关[1，2]。

在对常规或硼替佐米治疗具有抗性的MM细胞中，MLN2238抑制细胞生长，触发细胞凋亡，而对正常细胞的活力没有影响[2]。在RSCL和RRCL临床前模型中，MLN2238具有显著的细胞毒性活性。尽管BTZ与MLN2238具有相似的可逆性蛋白酶体抑制，但MLN2238的蛋白酶体解离半衰期（t1/2）比BTZ快将近6倍（t1/2 分别为18和110 min）。然而，在多种培养的哺乳动物肿瘤细胞系中，MLN2238具有与BTZ相似的LD50值。在淋巴瘤细胞模型中，MLN2238比BTZ的效应高将近2-3倍。在Raji亲代细胞中，MLN2238与BTZ的IC50值分别为2.5 nmol/l和7.5 nmol/l[3]。

在许多恶性血液病小鼠模型中，如人淋巴瘤细胞系和原代人淋巴瘤组织异种移植模型，以及浆细胞恶性肿瘤遗传工程小鼠模型，MLN2238具有抗肿瘤活性[4]。

参考文献：
1. Kupperman E, Lee EC, Cao Y, et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Research, 2010, 70 (5): 1970-80.
2. Tian Z, Zhao J, Tai Y, et al. Investigational agent MLN9708/2238 targets tumor-suppressor miR33b in MM cells. Blood, 2012, 120 (19): 3958-3967
3. Gu JJ, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Mavis C, et al. MLN2238, a proteasome inhibitor, induces caspase-dependent cell death, cell cycle arrest, and potentiates the cytotoxic activity of chemotherapy agents in rituximab-chemotherapy-sensitive or rituximab-chemotherapy-resistant B-cell lymphoma preclinical models. ANTI-CANCER DRUGS, 2013, 24 (10): 1030-1038.
4. Lee EC, Fitzgerald M, Bannerman B, et al. Antitumor Activity of the Investigational Proteasome Inhibitor MLN9708 in Mouse Models of B-cell and Plasma Cell Malignancies. CLINICAL CANCER RESEARCH, 2011, 17 (23): 7313-7323.

文献引用

1. Youjie Yin, Peng Ma, et al. "The CRTC-CREB axis functions as a transcriptional sensor to protect against proteotoxic stress in Drosophila." Cell Death Dis. 2022 Aug 6;13(8):688. PMID: 35933423

化学属性

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	361
Cas No.	1072833-77-2
Formula	C₁₄H₁₉BCl₂N₂O₄
Solubility	insoluble in H2O; ≥103 mg/mL in EtOH with ultrasonic; ≥16.8 mg/mL in DMSO
Chemical Name	[(1R)-1-[[(2S,3R)-3-hydroxy-2-[(6-phenylpyridine-2-carbonyl)amino]butanoyl]amino]-3-methylbutyl]boronic acid
SDF	Download SDF
Canonical SMILES	B(C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)(O)O
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

试验操作

激酶实验 [1]:
激酶实验	采用含10%胎牛血清和1% Penicillin/Streptomycin的MEM培养基培养Calu-6细胞。于实验开始的前1天，按每孔1 × 104个细胞将细胞加入到384孔板中。按照说明书指示加入荧光酶素和 Proteasome-Glo检测试剂，观察糜蛋白酶样底物Suc-LLVY-aminoluciferin水解，测定蛋白酶体活性。使用LEADseeker设备测定荧光值。
细胞实验 [1]:
细胞系	Calu-6细胞
制备方法	在DMSO中的溶解度大于10 mM。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。
反应条件	≤ 10 nM；1小时
实验结果	MLN2238抑制Calu-6细胞，其IC50值为9.7 nM。
动物实验 [2]:
动物模型	携带DP54-Luc肿瘤的NOD-SCID小鼠
给药剂量	11 mg/kg；静脉注射；每周2次，持续17天
实验结果	Bortezomib和MLN2238均降低肿瘤负荷（T/C值分别为0.48和0.22）。
其它注意事项	请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内。
References: [1]. Kupperman E, Lee EC, Cao Y, et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Research, 2010, 70 (5): 1970-80. [2]. Lee EC, Fitzgerald M, Bannerman B, et al. Antitumor Activity of the Investigational Proteasome Inhibitor MLN9708 in Mouse Models of B-cell and Plasma Cell Malignancies. CLINICAL CANCER RESEARCH, 2011, 17 (23): 7313-7323.

生物活性

描述	MLN2238是20S蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白水解位点（β5）的抑制剂，IC50和Ki值分别为3.4 nM和0.93 nM，也是caspase样（β1）和胰蛋白酶样（β2）蛋白水解位点的抑制剂，IC50值分别为31 nM和3500 nM。
靶点	chymotrypsin-like proteolytic (β5) site of the 20S proteasome	caspase-like (β1) proteolytic sites proteasome	trypsin-like (β2) proteolytic sites proteasome
IC50	3.4 nM (Ki=0.93 nM)	31 nM	3500 nM