MK 0893

MK 0893（CAS 号 870823-12-4）是一种竞争性、可逆性胰高血糖素受体（GCGR）拮抗剂 [1][3]，核心生物学功能为通过结合 GCGR 的 TM6 与 TM7 之间螺旋外变构位点（非正构位点），与 Arg346、Lys349、Ser350、Asn404 等残基形成极性相互作用，限制 TM6 向外螺旋运动，抑制受体激活与 G 蛋白偶联 [3][4]，同时对家族 B GPCRs 中的 GIPR（IC₅₀ 1020 nM）、PAC1（IC₅₀ 9200 nM）有一定抑制活性，对 GLP-1R、VPAC1/2 无显著抑制作用 [1][3]；IC₅₀数据显示，人类 GCGR 结合 IC₅₀ 6.6±3.5 nM、功能 cAMP IC₅₀ 15.7±5.4 nM，恒河猴 GCGR IC₅₀ 55.5 nM、小鼠 122 nM、大鼠 727±350 nM，CYP2C8 抑制 IC₅₀ 2.7±0.2 μM、CYP2C9 14±1.8 μM [1][3][4]；动物实验常见模型包括 hGCGR 小鼠急性胰高血糖素挑战模型、hGCGR ob/ob 小鼠肥胖糖尿病模型、高脂饮食诱导 hGCGR 小鼠慢性糖尿病模型及恒河猴胰高血糖素挑战模型 [1][2][3]；常用应用浓度：细胞培养中 CHO-hGCGR 细胞用于受体结合与功能实验（nM 级浓度）[1][4]，动物实验小鼠口服 3-30 mpk、大鼠口服 3-10 mg/kg/d、恒河猴鼻胃管给药 0.3-3 mpk [1][3]，临床中 2 型糖尿病患者单剂量 200-1000 mg、12 周维持剂量 60-80 mg qd [1][5]；有效治疗浓度：动物实验 3 mpk 可降低 hGCGR ob/ob 小鼠血糖 AUC 32%、10 mpk 降低 39%，高脂饮食小鼠 10 天内 3-10 mpk/d 使血糖降低 89%-94%，恒河猴 1-3 mpk 降低血糖 55%-59%[1][3]；临床 60-80 mg qd 可使空腹血糖降低 53-63 mg/dL、糖化血红蛋白（HbA₁c）降低 1.1%-1.5%，单剂量 200 mg 可阻断 59% 胰高血糖素诱导的血糖升高 [1][5]，且在大鼠 5 周重复给药安全性研究中，每日剂量≤100 mg/kg 时耐受性良好 [1]。

参考文献：

[1] Xiong Y, Guo J, Candelore M R, et al. Discovery of a Novel Glucagon Receptor Antagonist N-[(4-{(1S)-1-[3(3,5-Dichlorophenyl)-5-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}phenyl)carbonyl]-β-alanine (MK-0893) for the Treatment of Type II Diabetes[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(14): 6137-6148.

[2] Lin S, Zhang F, Jiang G, et al. A novel series of indazole-/indole-based glucagon receptor antagonists[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(18): 4143-4147.

[3] Jazayeri A, Doré A S, Lamb D, et al. Extra-helical binding site of a glucagon receptor antagonist[J]. Nature, 2016, 533(7604): 274-277.

[4] Wang M, Fu X, Du L, et al. The Inferential Binding Sites of GCGR for Small Molecules Using Protein Dynamic Conformations and Crystal Structures[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2024, 25(15): 8389.

[5] Chepurny O G, Matsoukas X M T, Liapakis G, et al. Nonconventional glucagon and GLP-1 receptor agonist and antagonist interplay at the GLP-1 receptor revealed in high-throughput FRET assays for cAMP[J]. Journal of Biological Chemistry, 2019, 294(10): 3514-3531.