Linagliptin (BI-1356)

BI1356是一种有效的DPP-4竞争性抑制剂，在多个独立的DPP-4抑制活性实验中得到的IC50值为0.4、0.5、0.9和1.1 nM。

DPP-4是一种N端二肽基肽酶，是膜结合蛋白，也是血浆中的可溶性蛋白。该物质在肠促胰岛素的降解中具有重要作用，如GLP-1，其在葡萄糖代谢过程中相当重要。在生理学条件下，位于毛细血管内皮靠近L细胞的DPP-4可将分泌到回肠的GLP-1快速截断。GLP-1可使β-细胞对葡萄糖刺激敏感，进而提高β-细胞的胞内cAMP浓度，加速并增强葡萄糖吸收的胰岛素响应。通过对底物结合位点的测试，BI1356抑制DPP-4酶。[1]

从融合Caco-2细胞中提取DPP-4，以测定BI1356的抑制活性。通过混合抑制剂溶液和底物及Caco-2细胞提取物进行实验，结果表明BI1356抑制DPP-4的IC50值为0.4、0.5、0.9和1.1 nM。相比其他二肽基肽酶氨肽酶N和P、脯氨酰寡肽酶和诸如胰蛋白酶、纤溶酶和凝血酶的蛋白酶，BI1356具有非常显著的DPP-4选择性。[1]

体内实验表明，BI1356给药30 min后可剂量依赖地抑制血浆中的DPP-4酶。从1到10 mg/kg不等的剂量表现出了显著的DPP-4抑制活性，并表现出持续的DPP-4抑制活性。给药后24 h抑制血浆DPP-4活性的ED50值为0.9 mg/kg。在临床研究中，BI1356显著而持续地改善了血糖控制能力，在临床上具有重要意义，并同时提高了β-细胞的功能参数。使用BI1356的病人似乎相对于对照组呈现≥ 0.5%的HbA1c下降。[1,2]

参考文献：
1. Thomas L, Eckhardt M, Langkopf E, et al. (R)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3, 7-dihydro-purine-2, 6-dione (BI 1356), a novel xanthine-based dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, has a superior potency and longer duration of action compared with other dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 325(1): 175-182.
2. Del Prato S, Barnett A H, Huisman H, et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β‐cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2011, 13(3): 258-267.