Ledipasvir

Ledipasvir是丙型肝炎病毒复制的抑制剂，其IC50值为141 nM[1]。

丙型肝炎病毒（HCV）是一种有包膜的（+）单链RNA病毒，可以引起丙型肝炎以及某些癌症淋巴瘤。病毒RNA通过HIV RNA依赖性RNA聚合酶在宿主细胞中复制，然后组装成病毒粒子。锌-结合磷蛋白NS5A由HCV基因组翻译而得，在病毒复制过程中起着重要作用。它可以充当NS5A RNA复制系统的转录激活因子以及病毒组装的介质。

Ledipasvir是HCV NS5A蛋白特异性的抑制剂，抑制HCV亚基因组复制子系统中的HCV复制。NS5A复制复合体抑制剂是新型抗病毒因子，可用于治疗HCV。通常情况下，相对于靶向NS3解旋酶和NS5B RNA聚合酶的传统HCV复制抑制剂，上述抑制剂具有较高的效力以及较低的病毒耐药性。NS5A抑制剂结合靠近N末端结构域1的NS5A二聚体界面，直接或变构扭曲二聚体的结合，从而扰乱NS5A在HCV RNA复制中的功能[2]。当使用JFH1/3a-NS5A杂交复制子以评估对NS5A的易感性时，另一种抑制剂DCV比Ledipasvir显示出更高的效力。此外，NS5A-A30K和-Y93H突变体对Ledipasvir显示出较低的敏感性（EC50值分别为1770 nM和4300 nM）[1]。

临床试验表明，Ledipasvir耐受性良好，HCV RNA最大减少值的中值范围为2.3 log10 IU/ml ~ 3.3 log10 IU/ml。Emax模型同样表明，对于基因型1a，30 mg的Ledipasvir于给药后第3天使HCV RNA减少值达最大（>95%）。此外，相对于基因型1a，HCV RNA在基因型1b中更持久[3]。

参考文献：
[1] Hernandez D et al. , Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors. J Clin Virol. 2013, 57(1): 13-8.
[2] Gao M et al. , Chemical genetics strategy identies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature. 2010, 465: 96-100.
[3] Lawitz E J et al. , A phase 1, randomized, placebo-controlled, 3-day, dose-ranging study of GS-5885, an NS5A inhibitor, in patients with genotype 1 hepatitis C. J Hepatol. 2012, 57(1): 24-31.