L-685,458

L-685,458是γ分泌酶的强效选择性抑制剂，IC50值为17 nM[1]。

γ分泌酶是切割许多I型膜蛋白的膜内裂解天冬氨酸蛋白酶之一，许多具有重要的生物学功能。γ分泌酶是多亚基蛋白酶，包含presenilin、nicastrin、APH-1(Anterior Pharynx- defective 1) 和 PEN-2。Presenilin包含嵌入在第六和第七跨膜结构域的Asp258和Asp385，并形成活性位点。作为膜整合蛋白酶复合体，γ分泌酶很难被纯化来研究其机理。γ分泌酶促进蛋白前体蛋白转变为Aβ。γ分泌酶被认为是阿尔茨海默氏病重要的药物靶标。γ-分泌酶还参与Notch的加工，其与癌症相关，如白血病。

L-685,458是一种过渡态类似物抑制剂。它是一个γ分泌酶的pan-抑制剂，减少Aβ（42）和Aβ（40）多肽的生成。体外细胞膜实验表明，与天冬氨酰、丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶相比，L-685,458对γ分泌酶具有50倍的选择性或更大的抑制作用。在人原代神经元细胞中，L-685,458减少Aβ40 和Aβ42的生成， IC50值分别为115 nM和200 nM[2]。在过表达人APP751的HEK 293中使用ELISA测定分泌的总Aβ的含量，发现L-685458抑制γ分泌酶活性的IC50值约为5 nM。

在PDAPP中，100 mg/kg L-685458以剂量依赖的方式将皮质中总Aβ减少了50％，皮质中Aβ42也出现类似的减少。在人APPV717F突变转基因Tg2576小鼠中，L-685,458口服给药减少脑中Aβ的水平[3]。L-685458也抑制Notch信号，进而影响斑马鱼胚胎的胚胎发育[4]。

参考文献：
1. Shearman MS, Beher D, Clarke EE, Lewis HD, Harrison T, Hunt P, Nadin A, Smith AL, Stevenson G, Castro JL: L-685,458, an aspartyl protease transition state mimic, is a potent inhibitor of amyloid beta-protein precursor gamma-secretase activity. Biochemistry 2000, 39(30):8698-8704.

2.Dovey HF, John V, Anderson JP, Chen LZ, de Saint Andrieu P, Fang LY, Freedman SB, Folmer B, Goldbach E, Holsztynska EJ et al: Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain. J Neurochem 2001, 76(1):173-181.

3.Lanz TA, Himes CS, Pallante G, Adams L, Yamazaki S, Amore B, Merchant KM: The gamma-secretase inhibitor N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester reduces A beta levels in vivo in plasma and cerebrospinal fluid in young (plaque-free) and aged (plaque-bearing) Tg2576 mice. J Pharmacol Exp Ther 2003, 305(3):864-871.

4.Geling A, Steiner H, Willem M, Bally-Cuif L, Haass C: A gamma-secretase inhibitor blocks Notch signaling in vivo and causes a severe neurogenic phenotype in zebrafish. EMBO Rep 2002, 3(7):688-694.