ISRIB (trans-isomer)

ISRIB (trans-isomer)是有效的整合应激反应（ISR）抑制剂[1]。

整合应激反应（ISR）在多种细胞状态下被激活，迅速减少蛋白的整体合成，同时增强特异性转录本的翻译以应对应激反应。各种应激敏感激酶可以使真核翻译起始因子α（eIF2α）51位上的丝氨酸磷酸化，介导整合应激反应[2]。

ISRIB（反式异构体）是一种有效的ISR抑制剂。ISRIB逆转eIF2α的磷酸化效应，其IC50值为5 nM。ISRIB抑制内源性ATF4（cAMP元件结合转录因子）合成。在小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中，ISRIB通过内质网（ER）应激诱导多核糖体，从而逆转80S单核糖体的增加。在ER应激细胞中，ISRIB降低细胞存活[1]。在应激细胞中，ISRIB恢复mRNA翻译，并抑制eIF2α磷酸化诱导的应激颗粒（SG）形成[2]。ISRIB抑制位于ISR核心的eIF2B与eIF2之间的相互作用[3]。此外，ISRIB能够激活eIF2B，并稳定已激活的eIF2B二聚体[4]。

在小鼠中，ISRIB显著增加海马依赖性空间学习记忆和恐惧相关学习记忆[1]。

参考文献：
[1].  Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, et al. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. Elife, 2013, 2: e00498.
[2].  Sidrauski C, McGeachy AM, Ingolia NT, et al. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly. Elife, 2015, 4.
[3].  Sekine Y, Zyryanova A, Crespillo-Casado A, et al. Stress responses. Mutations in a translation initiation factor identify the target of a memory-enhancing compound. Science, 2015, 348(6238): 1027-1030.
[4].  Sidrauski C, Tsai JC, Kampmann M, et al. Pharmacological dimerization and activation of the exchange factor eIF2B antagonizes the integrated stress response. Elife, 2015, 4: e07314.