GSK2606414

GSK2606414是一种选择性的PERK抑制剂，IC50值为0.4 nM[1]。

PRKR样内质网激酶或蛋白激酶R（PKR）样内质网激酶（PERK），也被称为真核翻译起始因子2-α激酶3（EIF2AK3），属于I型膜蛋白家族。PERK位于内质网（ER）中，被错误折叠蛋白引起的ER应激所诱导。PERK通过磷酸化真核翻译起始因子2（EIF2）的α亚基，从而使其失活。PERK可导致整体蛋白合成的抑制和翻译起始的迅速减少。PERK可与NFE2L2和DNAJC3相互作用。PERK突变与Wolcott-Rallison综合征（WRS）相关，是一种常染色体隐性遗传病，会出现多发性骨骺发育不良、婴儿期发病型糖尿病、骨质疏松、智力低下以及肝肾功能不全等症状[2]。

通过测定胞质PERK结构域的磷酸化表明，GSK2606414抑制PERK的活性，IC50值为0.4 nM。X射线结构分析表明，GSK2606414与PERK直接结合。在A549细胞中，GSK2606414在30 nM时完全抑制PERK的磷酸化。与其它294个激酶相比，GSK2606414对PERK具有选择性的抑制效应。除了PERK，只有20个蛋白激酶可被10 μM的GSK2606414所抑制（>85%）。

在人胰腺癌BxPC3异种移植小鼠中，GSK2606414（50-150 mg/kg）剂量依赖性地抑制肿瘤生长[1]。

参考文献：
[1].  Axten JM, Medina JR, Feng Y, Shu A, Romeril SP, Grant SW, Li WH, Heerding DA, Minthorn E, Mencken T et al: Discovery of 7-methyl-5-(1-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2,3
-dihydro-1H-indol-5-yl)-7H-p yrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (GSK2606414), a potent and selective first-in-class inhibitor of protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK).  J Med Chem, 55(16):7193-7207.
[2].  Shi Y, An J, Liang J, Hayes SE, Sandusky GE, Stramm LE, Yang NN: Characterization of a mutant pancreatic eIF-2alpha kinase, PEK, and co-localization with somatostatin in islet delta cells. J Biol Chem 1999, 274(9):5723-5730.