GGsTop

GGsTop是一种新型的、高选择性的和不可逆的γ谷氨酰转肽酶（GGT）抑制剂，其Ki值为0.17 mM[1]。

GGT在血浆谷胱甘肽（GSH）和其S-结合物的代谢过程中起着重要作用，通过水解和/或肽基转移作用来切断γ谷氨酰胺键。GGT存在于肺中，是一种与表面活性剂磷脂相关的水溶性酶，控制LLF（肺内衬液）中谷胱甘肽胞外库的平衡。在人类酶中，Cys-Gly结合位点上的特异性残基通过与C端羧基相互作用，在识别受体分子的Cys-Gly部分中发挥重要作用，但半胱氨酸侧链和Cys-Gly的酰胺键不能被显著识别。实验发现，在一系列用于构效关系研究的类似物中，GGsTop有效抑制GGT[1，2]。

对GGsTop引起的大肠杆菌和人类GGT灭活率进行了研究。GGsTop对这两个物种的GGT表现出有效的抑制作用。此外，测定GGsTop对人类GGT的动力学参数，其Ki值为0.17 mM [1]。

在IL-13模型中，给予IL-13和GGsTop的小鼠表现出肺炎症反应，类似于单独给予IL-13的小鼠的反应。然而，相对于IL-13组，IL-13和GGsTop组缓解甲胆碱诱导的气道高反应性、抑制Muc5ac和Muc5b基因的诱导、减少上皮细胞粘液在气道的积累以及提升4倍的LLF谷胱甘肽含量。LLF谷胱甘肽相应的增加可以保护肺部气道上皮细胞免受哮喘病相关炎症的氧化损伤。此外，进行对侧肾切除手术两个星期后，通过阻塞左肾动脉和静脉45分钟，然后再灌注来诱导缺血性急性肾损伤（AKI）。对照组中的肾功能于再灌注后的第1天显著下降。在缺血前5分钟，给予大鼠静脉注射1和10 mg/kg的GGsTop能剂量依赖性地缓解缺血再灌注诱发的肾功能障碍。AKI大鼠肾脏的病理组织学检查显示严重的肾功能损害，而GGsTop可以显著抑制这些损害[2，3]。

参考文献：
[1].  Han, Liyou, et al. "Design, synthesis, and evaluation of γ-phosphono diester analogues of glutamate as highly potent inhibitors and active site probes of γ-glutamyl transpeptidase." Biochemistry 46.5 (2007): 1432-1447.
[2].  Yamamoto, Shinya, et al. "Preventive effect of GGsTop, a novel and selective γ-glutamyl transpeptidase inhibitor, on ischemia/reperfusion-induced renal injury in rats." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 339.3 (2011): 945-951.
[3].  Tuzova, Marina, et al. "Inhibiting lung lining fluid glutathione metabolism with GGsTop as a novel treatment for asthma." Frontiers in pharmacology 5 (2014).