Enzastaurin (LY317615)

Enzastaurin是一种ATP竞争性的、选择性的和可口服的蛋白激酶C β（PKCβ）抑制剂，IC50值为6 nM[1]。

蛋白激酶C（PKC）是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族，在肿瘤细胞的形成和发展中起关键作用。PKCβ有助于肿瘤细胞的生长和增值，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病。选择性的PKCβ抑制剂enzastaurin在肿瘤模型中具有抗血管生成活性，抑制肿瘤增值，诱导细胞凋亡。此外，enzastaurin对核糖体蛋白S6、GSK3β和AKT的磷酸化具有抑制活性，而它们均位于受PKC影响的通路中。Enzastaurin可用于癌症治疗[1，2]。

Enzastaurin在低浓度时抑制各种肿瘤细胞的增殖，包括结肠癌（HCT-116）、成胶质细胞瘤（U87MG）、非小细胞肺癌（A549）、黑色素瘤（M14）、卵巢癌（OVCAR-3）、乳腺癌（MCF-7）、白血病（K562）、前列腺癌（PC-3）、肾癌（CAKI-1）和中枢神经系统癌（U251）。Enzastaurin在1至4 μM的低浓度时诱导caspase不依赖的肿瘤细胞凋亡。此外，enzastaurin时间依赖地抑制肿瘤细胞中GSK3βSer9、核糖体蛋白S6 Ser240和AKT Thr308的磷酸化，影响这些通路[1，3]。

在小鼠模型中，enzastaurin以75 mg/kg的剂量口服给药后显著抑制U87MG胶质母细胞瘤或HCT116结肠癌异种移植物的增殖。在人华氏巨球蛋白血症异种移植小鼠中，enzastaurin以80 mg/kg的剂量给药后显著减少WM肿瘤的生长，增加存活[1，2]。

参考文献：
[1] Graff J R, McNulty A M, Hanna K R, et al.  The protein kinase Cβ–selective inhibitor, enzastaurin (LY317615.HCl), suppresses signaling through the AKT pathway, induces apoptosis, and suppresses growth of human colon cancer and glioblastoma xenografts. Cancer Research, 2005, 65(16): 7462-7469.
[2] Moreau A S, Jia X, Ngo H T, et al.  Protein kinase C inhibitor enzastaurin induces in vitro and in vivo antitumor activity in Waldenströmmacroglobulinemia. Blood, 2007, 109(11): 4964-4972.
[3] Rizvi M A, Ghias K, Davies K M, et al.  Enzastaurin (LY317615), a protein kinase Cβ inhibitor, inhibits the AKT pathway and induces apoptosis in multiple myeloma cell lines. Molecular cancer therapeutics, 2006, 5(7): 1783-1789.