Elesclomol (STA-4783)

Elesclomol（STA-4783，伊利司莫，CAS：488832-69-5）是一种脂溶性铜离子载体，也是铜死亡（一种铜依赖性程序性细胞死亡）的原型小分子诱导剂。21 世纪初，盐野义生物研究所（Shionogi BioResearch）通过基于细胞的高通量表型筛选寻找凋亡诱导型抗癌药物，首次发现该化合物；随后它进入临床评估阶段，与紫杉醇联用治疗转移性黑色素瘤。起初研究认为，Elesclomol主要通过活性氧（ROS）介导的氧化应激和线粒体依赖性凋亡发挥抗肿瘤活性。2015年，Hasinoff团队证实，Elesclomol具备铜离子载体功能，可将铜递送至线粒体。在此研究基础上，Tsvetkov团队于2022年阐明铜诱导细胞死亡的分子机制，提出铜死亡概念，并确立Elesclomol为研究该通路的标准化学探针。

Elesclomol可快速螯合胞外二价铜离子（Cu2+），形成稳定的电中性脂溶性复合物，该复合物易于穿过生物膜并在线粒体内富集。在线粒体基质中，铁氧还蛋白 1（FDX1）将转运进入的Cu2+还原为一价铜离子（Cu+），产生具有细胞毒性的生物活性铜物种。释放出的Cu+直接结合三羧酸（TCA）循环中发生脂酰化修饰的线粒体酶，尤其是二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT），促使蛋白发生不可逆聚集。同时，铜会破坏FDX1、LIAS、SDHB等铁硫簇蛋白的稳定性，引发线粒体蛋白毒性应激，扰乱三羧酸循环功能，最终导致铜死亡。释放铜后，Elesclomol可再次结合胞外Cu2+，以铜穿梭体的形式发挥催化作用，持续向胞内转运铜。凭借明确的作用机制与稳定的铜依赖性细胞死亡诱导能力，Elesclomol已成为机制研究与新药研发领域应用最广泛的铜死亡药理诱导剂。

参考文献：

1. Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, Dreishpoon M, Verma A, Abdusamad M, Rossen J, Joesch-Cohen L, Humeidi R, Spangler RD, Eaton JK, Frenkel E, Kocak M, Corsello SM, Lutsenko S, Kanarek N, Santagata S, Golub TR. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-1261. doi: 10.1126/science.abf0529. Epub 2022 Mar 17. Erratum in: Science. 2022 Apr 22;376(6591):eabq4855. doi: 10.1126/science.abq4855. PMID: 35298263; PMCID: PMC9273333.

2. Yu Q, Jiang K, Ma S, Zheng Q, Tondi S, Reina C, Šabanović B, Wen C, Shen B, Aicher A, Song H, Ma Y, Heeschen C. Elesclomol-copper combination synergistically targets mitochondrial metabolism in cancer stem cells to overcome chemoresistance in PDAC. Mol Ther. 2025 Dec 3;33(12):6160-6177. doi: 10. 1016/j.ymthe.2025.09.004. Epub 2025 Sep 10. PMID: 40931516; PMCID: PMC12703165.

3. Liu X, Qu H, Li J, Sun X, Wang Z, Wang D, Bai X and Li X (2025) p53 enhances elesclomol-Cu-induced cuproptosis in hepatocellular carcinoma via FDXR-mediated FDX1 upregulation. Front. Oncol. 15:1584811. doi: 10.3389/fonc.2025.1584811.

4. Hasinoff BB, Wu X, Yadav AA, Patel D, Zhang H, Wang DS, Chen ZS, Yalowich JC. Cellular mechanisms of the cytotoxicity of the anticancer drug elesclomol and its complex with Cu(II). Biochem Pharmacol. 2015 Feb 1;93(3):266-76. doi: 10.1016/j.bcp.2014.12.008. Epub 2014 Dec 27. PMID: 25550273.

5. Ronald K. Blackman, Kahlin Cheung-Ong, Marinella Gebbia, David A. Proia, Suqin He, Jane Kepros, Aurelie Jonneaux, Philippe Marchetti, Jerome Kluza, Patricia E. Rao, Yumiko Wada, Guri Giaever, Corey Nislow. Mitochondrial electron transport is the cellular target of the oncology drug elesclomol. PLoS ONE 2012; 7(1): e29798.

6. Jessica R. Kirshner, Suqin He, Vishwasenani Balasubramanyam, Jane Kepros, Chin-Yu Yang, Mei Zhang, Zhenjian Du, James Barsoum, and John Bertin. Elesclomol induces cancer cell apoptosis through oxidative stress. Mol Cancer Ther 2008; 7:2319-2327.