CUDC-907

CUDC-907是HDAC和PI3K的双重抑制剂，作用于HDAC1/2/3/10和PI3K，IC50值分别为1.7/5.0/1.8/2.8 nM和19/54/39 nM[1]。

磷酸肌醇3-激酶（PI3Ks）包含三类PI3K，每一类都有其独特的脂质产物和特异性底物。PI3Ks属于脂质激酶家族，通过传播细胞内信号级联反应，从而调节广泛的信号通路。PI3K磷酸化磷脂酰肌醇的3'-OH基，并将活化的AKT（蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶）招募到细胞膜上。PI3K/AKT信号通路在癌症中至关重要，它可促进细胞生长和存活。据报道，PI3K途经在癌症进展和肺癌、乳腺癌的治疗中具有重要作用[2，3]。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白乙酰转移酶（HATs）介导组蛋白去乙酰化和乙酰化之间的平衡。HDACs也调节信号分子、分子伴侣和转录因子的乙酰化状态[4]。

CUDC-907是一种有效的I类PI3K激酶和I、II类HDAC酶抑制剂。CUDC-907可导致乙酰化组蛋白和非组蛋白（如微管蛋白和p53）的增加。在H460细胞系中，CUDC-907也诱导p21蛋白，通过抑制PI3K途径，从而剂量依赖性地减少AKT及其下游靶点（p70S6和4EBP-1）的磷酸化。CUDC-907能够抑制癌细胞系中MEK的激活，包括NSCLC H460细胞、乳腺癌BT-474细胞和NSCLC H1975细胞。CUDC-907通过抑制HDAC，从而抑制RAF-MEK-MAPK信号通路。在RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中，CUDC-907也可以引起p-STAT3 和p-SRC的减少。CUDC-907以1 nM的剂量处理24小时后诱导G2-M期细胞周期停滞[1]。

在Daudi癌细胞异种移植物中，CUDC-907剂量依赖地抑制肿瘤生长。在SU-DHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）异种移植肿瘤模型中，CUDC-907口服给药（100 mg/kg）或静脉注射（50 mg/kg）后诱导肿瘤消退。CUDC-907也引起NSCLC细胞异种移植物的肿瘤停滞[1]。

参考文献：
1. Qian C, Lai CJ, Bao R, Wang DG, Wang J, Xu GX, Atoyan R, Qu H, Yin L, Samson M et al: Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res 2012, 18(15):4104-4113.
2. Wong KK, Engelman JA, Cantley LC: Targeting the PI3K signaling pathway in cancer. Curr Opin Genet Dev 2010, 20(1):87-90.
3. Engelman JA: Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009, 9(8):550-562.
4. Kim HJ, Bae SC: Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action and clinical trials as anti-cancer drugs. Am J Transl Res 2011, 3(2):166-179.