Cinaciguat

Cinaciguat（BAY-58-2667）是NO不依赖的sGC激活剂，作用于游离血红素/氧化sGC，EC50值约为10 nM[1]。

血红素相关功能障碍可导致心血管疾病，并伴随可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）血红素的氧化，其与这些心血管疾病中的一些相关。sGC是一氧化氮的主要受体，刺激第二信使cGMP的产生，而活性氧可清除NO和氧化/失活血红素，导致sGC降解。Cinaciguat的结合引起α-螺旋旋转，远离血红素口袋，从而抑制His105-血红素之间共价键[2]。

Cinaciguat激活sGC，其EC50和Kd值在低纳摩尔范围，这使得该化合物成为迄今为止所报道的最有效的NO不依赖的sGC激活剂。而且，cinaciguat与NO供体联合使用时会产生一种附加的、非协同效应。Cinaciguat还可以高效地松弛血管，其幅度要比NO供体硝普钠（SNP）和3-morpho-linosydnonimin大几个数量级。此外，cinaciguat在大鼠Langendorff心脏样品中可减少冠状动脉灌注压，而在对硝酸甘油耐受的组织中仍保持活性[1]。

Cinaciguat可以保护心肌细胞免受缺血/再灌注损伤。在兔子中，cinaciguat在I/R前和再灌注时给药可分别减少63%和41％的梗死面积。此外，在小鼠中，cinaciguat预处理可引起更强的80%的梗死面积减少，通过心脏和心肌细胞中cGMP-PKG依赖性H2S的产生，在I/R后可保留心脏功能。而在再灌注时给药仅减少63%的梗死面积[3]。

参考文献：
[1] Evgenov, Oleg V. , et al. "NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential." Nature reviews Drug discovery 5.9 (2006): 755-768.
[2] Martin, Faye, et al.  "Structure of cinaciguat (BAY 58–2667) bound to Nostoc H-NOX domain reveals insights into heme-mimetic activation of the soluble guanylyl cyclase." Journal of Biological Chemistry 285.29 (2010): 22651-22657.
[3] Salloum, Fadi N. , et al. "Cinaciguat, a novel activator of soluble guanylate cyclase, protects against ischemia/reperfusion injury: role of hydrogen sulfide."American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 302.6 (2012): H1347-H1354.