BMS-833923

BMS-833923是一种口服生物可利用的和选择性的Smoothened（SMO）拮抗剂，在NIH3T3细胞系的IC50值为5.8 nM [1]。

Hedgehog (Hh)信号传导是参与胚胎发育和成人组织维持及修复的关键途径。其由Hh配体、跨膜受体Patched 1和2、G蛋白偶联受体样蛋白SMO和胶质瘤相关癌基因转录因子GLI 1至3组成。Hh途径的异常活化，包括突变和表观遗传都与多种肿瘤细胞中肿瘤发生的多个方面相关联。作为一种smoothened抑制剂，BMS-833923可以阻断环巴胺（天然存在的SMO抑制剂）与SMO的结合。BMS-833923显示出强效的Hh途径抑制活性，在多个基于细胞的试验中IC50值为纳摩尔级。 BMS-833923还强效抑制髓母细胞瘤和胰腺癌异种移植模型中Hh通路 [1、2和3]。

体外，BMS-833923抑制表达野生型SMO或活化突变SMO的细胞系中GLI1和PTCH1的表达，IC50值的范围为6至35 nM。在基于FACS的结合试验中，BMS-833923剂量依赖性地抑制环巴胺结合至SMO，IC50值为21 nM。在食管腺癌细胞系OE19和OE33中， BMS-833923治疗显著降低细胞增殖，IC50值均为10 μM。此外，BMS-833923抑制多发性骨髓瘤细胞的生长和ALDH+癌症干细胞的比例。BMS-833923还抑制来自于血液恶性肿瘤患者的许多其他肿瘤细胞的生长，包括ALL、AML和CML [3,4]。

在髓母细胞瘤和胰腺癌异种移植动物模型中，单剂量口服给药BMS-833923显示强效的Hh信号途径抑制。在胃食管反流病大鼠模型中，10 mg/kg/日剂量的BMS -833923给药导致Barrett食管和食管腺癌发展降低35.7% [ 3和5 ]。

参考文献：
[1] Siu L L, Papadopoulos K P, Alberts S, et al.  A first-in-human phase 1study of an oral hedgehog pathway antagonist, BMS-833923 (XL139), in subjects with advanced or metastatic solid tumors. Mol Cancer Ther, 2009, 8(12 Suppl): A55.
[2] Justilien V, Fields A P.  Molecular Pathways: Novel Approaches for Improved Therapeutic Targeting of Hedgehog Signaling in Cancer Stem Cells. Clinical Cancer Research, 2015, 21(3): 505-513.
[3] Gendreau S B, Hawkins D, Ho C P, et al.  Abstract B192: Preclinical characterization of BMS‐833923 (XL139), a hedgehog (HH) pathway inhibitor in early clinical development. Molecular Cancer Therapeutics, 2009, 8(12 Supplement): B192-B192.
[4] Zaidi A H, Komatsu Y, Kelly L A, et al.  Smoothened inhibition leads to decreased proliferation and induces apoptosis in esophageal adenocarcinoma cells. Cancer investigation, 2013, 31(7): 480-489.
[5] Gibson M K, Zaidi A H, Davison J M, et al.  Prevention of Barrett esophagus and esophageal adenocarcinoma by smoothened inhibitor in a rat model of gastroesophageal reflux disease. Annals of surgery, 2013, 258(1): 82-88.