Bitopertin

Bitopertin，亦称RG1678，是有效的GlyT1选择性抑制剂，其EC50值为30 nM[1]。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导的异常信号传导是多种精神分裂症体征和症状的关键成因。NMDA受体功能亢进可以缓解受体信号传导功能紊乱，有望用于精神分裂症治疗。靶向NMDA受体别构甘氨酸位点可以增强NMDA受体功能，从而恢复正常的谷氨酸传递。此效果可以通过甘氨酸激动剂和通过抑制甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）阻止突触间的甘氨酸清除来实现。Bitopertin选择性抑制GlyT1，从而增加甘氨酸（NMDA受体的协同激动剂）在突触间的数量，最终增强NMDA信号传导[1，2]。

据发现，Bitopertin具有较高的GlyT1体外抑制活性，其EC50值为30 nM，同时，也具有较高的hERG活性，其IC50为17 μM。此外，与GlyT2和其它86个靶点（包括跨膜和可溶性受体、酶、离子通道和单胺转运体）相比，Bitopertin对GlyT1具有非常高的选择性。尽管Bitopertin显示出较低的水溶性，它在禁食状态下的模拟肠液（20 μg/mL）和进食状态下的模拟肠液（60 μg/mL）中显示出良好的溶解性。此外，在平行人工膜渗透性试验中，Bitopertin显示出很好的膜通透性[1]。

在II期RCT研究中，将安慰剂和不同剂量的Bitopertin加入到传统的抗精神病药物治疗中，持续8周。结果表明，Bitopertin组具有显著更高的应答率和功能改善趋势。Bitopertin抑制甘氨酸摄取的功效有望用于治疗精神分裂症阴性症状[2]。

参考文献：
1. Pinard E, Alanine A, Alberati D, et al. Selective GlyT1 inhibitors: discovery of [4-(3-fluoro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazin-1-yl][5-methanesulfonyl-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-methylethoxy) phenyl] methanone (RG1678), a promising novel medicine to treat schizophrenia[J]. Journal of medicinal chemistry, 2010, 53(12): 4603-4614.
2. Umbricht D, Alberati D, Martin-Facklam M, et al. Effect of bitopertin, a glycine reuptake inhibitor, on negative symptoms of schizophrenia: a randomized, double-blind, proof-of-concept study[J]. JAMA psychiatry, 2014.