AS 2034178

AS2034178是GPR40的激动剂[1]，hEC50值为380 nM [2]。

GPR40是游离脂肪酸的受体。它调节葡萄糖依赖性的胰岛素分泌[1]。

AS2034178可以改善葡萄糖稳态，维持或增强胰岛β细胞功能[3]。 AS2034178可以高效且以剂量依赖性的方式增加细胞内Ca2+水平[1]。其对钙离子增加的最大功效几乎等于GPR40的内源性配体即亚麻酸的功效。但AS2034178的效力比亚麻酸高得多。在人类GPR41-、GPR43-、GPR119-和GPR120过表达的CHO细胞中，对AS2034178引起的细胞内钙离子浓度的增加进行评价。只有表达GPR40的细胞内Ca2+增加。在胰腺β细胞衍生的MIN6细胞中，仅在高葡萄糖条件下(22.4 mM)，AS2034178以剂量依赖性方式显著诱导胰岛素分泌[1]。

在ob/ob小鼠中，用AS2034178慢性治疗显著改善全身葡萄糖代谢、胰岛素、HbA1c和胰腺胰岛素水平[2]。在正常小鼠中，葡萄糖口服给药后，0.3到10 mg/kg 的AS2034178以剂量依赖性方式抑制血浆葡萄糖的增加，超过1 mg/kg的剂量使血浆葡萄糖浓度-时间曲线下的面积显著减少。口服葡萄糖后，血浆胰岛素水平升高，在口服葡萄糖后5分钟时，超过3 mg/kg剂量的AS2034178以剂量依赖性方式显著增加血浆胰岛素水平 [1]。

参考文献：
[1].  Tanaka H, Yoshida S, Oshima H, et al. Chronic treatment with novel GPR40 agonists improve whole-body glucose metabolism based on the glucose-dependent insulin secretion[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2013, 346(3): 443-452.
[2].  Defossa E, Wagner M. Recent developments in the discovery of FFA1 receptor agonists as novel oral treatment for type 2 diabetes mellitus[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2014, 24(14): 2991-3000.
[3].  Milligan G, Alvarez-Curto E, Watterson KR, et al. Characterizing pharmacological ligands to study the long-chain fatty acid receptors GPR40/FFA1 and GPR120/FFA4[J]. British journal of pharmacology, 2015, 172(13): 3254-3265.