AM1241

2型大麻素受体，缩写为CB2，是由人体内CNR2基因编码的大麻素受体家族的G蛋白偶联受体。CB2受体对于神经退行性疾病可能有一定的治疗作用，如阿尔茨海默氏病。AM-1241是来自于aminoalkylindole家族的化合物，作为大麻素受体CB2有效和选择性的激动剂，在动物研究中发挥镇痛效果，特别是非典型疼痛如痛觉过敏和异常性疼痛。

体外实验：研究的目的是提供R,S-AM1241及其拆分对映体在体外和体内的表征。在cAMP的抑制实验中，R,S-AM1241被发现是人CB2受体的激动剂，是大鼠和小鼠CB2受体的反向激动剂。R-AM1241对三个CB2受体的亲和力比S-AM1241高40倍，并表现出类似于外消旋体的功能性分布。相比之下，S-AM1241是三种CB2受体的激动剂。在疼痛模型中，S-AM1241比R-AM1241或任一外消旋物更有效。拮抗剂封锁表明，S-AM1241的体内效果是由CB2受体介导的。这些发现构成了R，S- AM1241对啮齿类CB2受体功能的第一次体外评估，以及在重组细胞系统和体内对AM1241对映体进行第一次特征性描述。S-AM1241，AM1241的功能性CB2激动剂对映体，具有镇痛功效，这与之前研究发现的CB2激动剂能有效减轻疼痛相一致[2]。

在体实验：对于肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗仍然遥遥无期。运动神经元退化是ALS的主要病理学特征，然而非神经元细胞也能促进疾病的进程。比如，炎症性反应在这个过程中发挥了重要的作用。AM1241是大麻素CB2受体的选择性激动剂，对于炎症和痛觉过敏模型是有效的。在ALS小鼠（hSOD1G93A转基因小鼠）发病时，AM1241治疗具有延缓疾病进展的迹象。与对照组相比，药物推迟了发病时给药组小鼠的运动功能障碍。使用数学模型分析ALS的三个条件，即运动功能的丧失、麻痹评分和体重损失。雄性小鼠中，AM1241给药12.5天后，推迟了运动功能（在一个旋转杆进行评估）的损失。在雌性小鼠中，AM1241给药后，尽管没有显著的统计学意义，仍然延长了3天通过旋转杆的能力。在雄性小鼠中，AM1241也延长了5天的时间，达到50％的可视觉评估的点。AM1241没有影响体重的损失和存活（129.8 ± 1.7天，对照；129.1 ± 7.0天， AM1241，n=16）。在动物体内，AM1241具有良好的耐受性，大麻素CB2受体选择性化合物可以作为新药开发的基础，用于治疗ALS和其它慢性神经退行性疾病[3]。

临床试验：AM1241仍处于临床前开发阶段，并没有临床研究结果。

参考文献：
[1] Ibrahim MM, Deng H, Zvonok A, Cockayne DA, Kwan J, Mata HP, Vanderah TW, Lai J, Porreca F, Makriyannis A, Malan TP Jr.  Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM1241 inhibits experimental neuropathic pain: pain inhibition by receptors not present in the CNS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(18):10529-33.

[2] B Bingham, PG Jones, AJ Uveges, S Kotnis, P Lu, VA Smith, S-C Sun, L Resnick, M Chlenov, Y He. Species-specific in vitro pharmacological effects of the cannabinoid receptor 2 (CB2) selective ligand AM1241 and its resolved enantiomers. British Journal of Pharmacology (2007) 151, 1061–1070

[3] Kathline Kim, Dan H. Moore, Alexandros Makriyannis, Mary E. Abood. AM1241, a cannabinoid CB2 receptor selective compound, delays disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. European Journal of Pharmacology 542 (2006) 100-105