(±)-SLV 319

SLV 319也被称为ibipinabant，是CB1的拮抗剂，IC50值为22 nM [1,2]。

主要有两种类型的大麻素受体，即CB1和CB2。其内源性配体主要为anandamide和2-AG。大麻素受体和其内源性配体在食物摄取和能量代谢的控制中发挥重要作用。这种内源性大麻素系统的刺激引发代谢过程并导致脂肪生成、体重增加、胰岛素抵抗、血脂异常和葡萄糖稳态受损[2]。

在C2C12小鼠成肌细胞模型中，暴露于浓度逐渐增加的ibipinabant中，测试的最高浓度为100 μM，处理24小时可显著降低细胞活力至73 ± 5％。在该浓度下药物处理48小时后，只有33 ± 4％的细胞保持存活。细胞内活性氧（ROS）的生成是线粒体功能的指标。与对照组相比，100 μM的ibipinabant处理8小时后，C2C12成肌细胞中ROS的生成增加超过2倍 [3]。

CB1受体占有率与增加多巴胺（DA）以及去甲肾上腺素（NE）释放的效力相关。在内侧前额叶皮质（mPFC）中，10 mg/kg的SLV 319显著增加细胞外DA水平。10 mg/kg 剂量的SLV 319和SR141716A效应的时间进程在30和180分钟具有相似的峰值效应。但SLV 319对DA释放更为明显的双向效应。在大鼠中，10 mg/kg 的SLV319给药显著增加胞外3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）的浓度，以及DA和NE代谢物的浓度[4]。

参考文献：
[1].  Srivastava BK, Soni R, Joharapurkar A, et al. Bioisosteric replacement of dihydropyrazole of 4S-(-)-3-(4-chlorophenyl)-N-methyl-N’-[(4-chlorophenyl)-
sulfonyl]-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-caboxamidine (SLV-319) a potent CB1 receptor antagonist by imidazole and oxazole.  Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2008, 18(3): 963-968.
[2].  Chorvat RJ, Berbaum J, Seriacki K, et al. JD-5006 and JD-5037: peripherally restricted (PR) cannabinoid-1 receptor blockers related to SLV-319 (Ibipinabant) as metabolic disorder therapeutics devoid of CNS liabilities. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22(19): 6173-6180.
[3].  Schirris TJJ, Ritschel T, Renkema GH, et al. Mitochondrial ADP/ATP exchange inhibition: a novel off-target mechanism underlying ibipinabant-induced myotoxicity. Scientific reports, 2015, 5.
[4].  Need AB, Davis RJ, Alexander-Chacko JT, et al. The relationship of in vivo central CB1 receptor occupancy to changes in cortical monoamine release and feeding elicited by CB1 receptor antagonists in rats. Psychopharmacology, 2006, 184(1): 26-35.