ZSTK474

ZSTK474通过直接抑制PI3K的活性，强效抑制肿瘤细胞的生长，可以抑制所有I类PI3K，对PI3Kα、PI3-Kβ、PI3-Kγ和PI3-Kδ的IC50分别为16 nM、44 nM、49 nM和4.6 nM[1]。

PI3Ks是一个酶家族，其磷酸化磷酸肌醇的肌醇环的3'-羟基位置。基于结构特性和体外的脂质底物特异性，PI3Ks被分为3类。1α型PI3Ks包含P110α、β和δ，Ib类PI3K包含P110γ，分别将生长因子受体和G-蛋白偶联受体与广泛的下游信号通路相偶联。通过PI3K/Akt途径的信号转导参与调节不同细胞类型的细胞活性，如增殖、存活、迁移、运动和肿瘤发生[2]。

ZSTK474是一种有效的ATP-竞争性泛I类PI3K抑制剂，与其它类PI3K和蛋白激酶相比，它对I类PI3K具有很高的选择性。ZSTK474也抑制成熟破骨细胞的骨吸收活性。实验表明，0.1 μM 的ZSTK474完全阻止破骨细胞的坑形成。另外，对PI3Kα、PI3-Kβ、PI3-Kγ和PI3-Kδ 的IC50值分别是16 nM、44 nM、49 nM和4.6 nM[1]。

注射黑色素瘤细胞的BDF1小鼠中，从0到13天，每日口服ZSTK474 剂量100、200或400 mg/kg，测量肿瘤的体积，结果表明，小鼠中ZSTK474口服给药对人癌异种移植物具有强的抗肿瘤活性，而且对重要的器官无毒性作用。口服ZSTK474后，移植瘤的Akt蛋白磷酸化降低[3]。

参考文献：
1. Toyama S, Tamura N, Haruta K, et al. Research article Inhibitory effects of ZSTK474, a novel phosphoinositide 3-kinase inhibitor, on osteoclasts and collagen-induced arthritis in mice[J]. 2010.
2. Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, et al. Targeting phosphoinositide 3-kinase—moving towards therapy[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics, 2008, 1784(1): 159-185.
3. Yaguchi S, Fukui Y, Koshimizu I, et al. Antitumor activity of ZSTK474, a new phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2006, 98(8): 545-556.