XL147

XL147是一个有效的、活跃的抑制剂，对其靶点PI3Ks的IC50值处于纳摩尔水平。它对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ的抑制力对应的IC50值分别为39 nM、383 nM、36 nM和23 nM[1]。

PI3K属于一种酶，它可以磷酸化磷酸肌醇的肌醇环的3'羟基。PI3K基于结构特性和体外脂质底物特异性可分为三类。Ia类-PI3K(p110α/β/δ)和Ib类PI3K(p110γ)生长因子受体和G蛋白耦合受体，分别结合到一系列下游通路上。PI3K/Akt通路的信号转导对不同类型的细胞调节功能，包括增殖、存活、迁移、能动性和肿瘤的发生是必不可少的。XL147是可逆的ATP竞争性抑制剂，但对超过130种人类蛋白激酶具有高度选择性[1]。

用XL147处理MCF7和PC-3细胞株导致PIP3水平减少以及PI3K信号通路两个下游效应器Akt和核糖体蛋白S6磷酸化水平降低。此外，已证明在由血管内皮生长因子驱动地小管形成过程中XL147具有很强的抗血管生成效应，在由肝细胞生长因子刺激地细胞迁移过程中XL147具有很强的抑制性[1]。

在PI3K信号激活的移植瘤类小鼠中，包括PTEN-缺失PC-3前列腺癌和MDA-MB-468乳腺癌模型，和K-Ras基因激活的Calu-6非小细胞肺癌模型中，口服XL147导致明显的肿瘤生长的抑制作用。信号通路中的这些影响与由免疫组织化学分析测得的抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成和诱导细胞凋亡因素有关。此外，在这些模型中，XL147与其他的mTOR/Raptor抑制剂（如化疗药物紫杉醇和卡铂）结合，相比单独的XL147处理，大幅增加抗肿瘤效应及细胞凋亡效应[2]。

参考文献：
1.Shapiro G, Edelman G, Calvo E, et al. Targeting aberrant PI3K pathway signaling with XL147, a potent, selective, and orally bioavailable PI3K inhibitor[J]. Proc 97th Annu Meet AACR, 2007: 14-18.
2.Traynor A M, Kurzrock R, Bailey H H, et al. A phase I safety and pharmacokinetic (PK) study of the PI3K inhibitor XL147 (SAR245408) in combination with paclitaxel (P) and carboplatin (C) in patients (pts) with advanced solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(15s): 3078.