VX-809

VX-809是CFTR的调节剂，可以部分恢复F508del-CFTR的功能。在Fischer大鼠甲状腺（FRT）细胞中，VX-809增加F508del-CFTR的成熟，EC50值为0.1 μM，提高F508del-CFTR介导的氯离子转运，EC50值为0.5 μM[1]。VX-809对其它的离子通道（hERG）、转运蛋白（P-gp）和致病性错误定位蛋白（α1-antitrypsin Z mutant）没有影响[1]。VX-809通过改变包含MSD1的CFTR的蛋白构象，从而稳定其N端片段[2，3]。

纯合子F508del-CFTR是囊性纤维化（CF）患者中最常见的突变，在全球CF患者中占到66-70%。在含有纯合F508del-CFTR突变的人类支气管上皮细胞中，VX-809恢复CFTR的功能，提高氯化物和流体的运输[1]。CFTR增强剂与VX-809联合使用可以进一步改善F508del-CFTR的功能[4]。

在几个临床试验中，尽管VX-809作为单一疗法对F508del-CFTR纯合患者具有最小的效果[4]，但VX-809与KALYDECO联合使用的II期临床研究表明，它们显著改善了纯合F508del-CFTR突变的CF患者的肺功能[5]。VX-809目前正处于两个III期临床研究。

参考文献：
[1]Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD et al.  Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108: 18843-18848.
[2] Ren HY, Grove DE, De La Rosa O et al.  VX-809 corrects folding defects in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein through action on membrane-spanning domain 1. Mol Biol Cell 2013; 24: 3016-3024.
[3]Loo TW, Bartlett MC, Clarke DM.  Corrector VX-809 stabilizes the first transmembrane domain of CFTR. Biochem Pharmacol 2013; 86: 612-619.
[4]Clancy JP, Rowe SM, Accurso FJ et al.  Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation. Thorax 2012; 67: 12-18.
[5]http://investors. vrtx.com/releasedetail.cfm?releaseid=687394