VX-745

VX-745是p38αMAPK的第一代抑制剂，在沃纳综合征真皮成纤维细胞中，IC50值为1.0 μM[1]。

哺乳动物MAP激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，具有4个亚家族：ERK、JNK、MAPKp38和ERK5。MAPK途径在从细胞膜到细胞核的信号传递中起关键作用，也参与了许多细胞内信号通路和细胞过程（生长、分化、应激反应、癌症的发展）[2]。 MAPKp38最初是从脂多糖刺激的单核细胞中分离得到的。根据其在组织中的分布、激酶活化的调节和下游底物的后续磷酸化，它被分成四个亚型：p38α、p38β、p38γ和p38δ[3]。

VX-745选择性地抑制p38αMAPK激酶，被视为抗炎候选。使用PBMC或全血进行实验，VX-745可以抑制IL-1β和TNF-α的分泌[4]。在人真皮成纤维细胞中，VX-745可以阻断p38信号，恢复沃纳综合征的衰老表型[5]。

参考文献：?
[1]. Bagley, M.C., et al., Microwave-assisted Ullmann C-S bond formation: synthesis of the P38alpha MAPK clinical candidate VX-745. J Org Chem, 2009. 74(21): p. 8336-42.
[2].?Dent, P., et al., MAPK pathways in radiation responses. Oncogene, 2003. 22(37): p. 5885-96.
[3].?Dominguez, C., D.A. Powers, and N. Tamayo, p38 MAP kinase inhibitors: many are made, but few are chosen. Curr Opin Drug Discov Devel, 2005. 8(4): p. 421-30.
[4].?Duffy, J.P., et al., The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38alpha Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett, 2011. 2(10): p. 758-63.
[5]. Bagley, M.C., et al., Gram-scale synthesis of the p38alpha MAPK-inhibitor VX-745 for preclinical studies into Werner syndrome. Future Med Chem, 2010. 2(9): p. 1417-27.