UNC1999

UNC1999是一种口服有效的EZH2和EZH1抑制剂，IC50值分别为2 nM和45 nM[1]。

UNC1999结合到EZH2的SAM结合位点，与辅因子SAM竞争，其Ki值为4.6 nM。但它不会与组蛋白H3肽底物竞争。UNC1999也能作用于突变的EZH2，包括Y641N和Y641F突变体。除EZH2外，UNC1999对EZH1也有效，其IC50值为45 nM。实验表明，UNC1999对EZH2的选择性比对各种非表观遗传学靶点（激酶、GPCRs、转运体和离子通道）的选择性高200多倍[1]。

EZH2催化H3K27甲基化，生成H3K27me3。H3K27me3是翻译后修饰产物，抑制基因转录。In-Cell Western实验表明，UNC1999作为EZH2抑制剂，可以减少H3K27me3，其IC50值为124 nM。在Y641N突变的DLBCL细胞株中，UNC1999可以抑制细胞增殖，其EC50值为633 nM。此外，UNC1999对小鼠有口服活性[1]。

参考文献：
[1] Konze KD, Ma A, Li F, Barsyte-Lovejoy D, Parton T, Macnevin CJ, Liu F, Gao C, Huang XP, Kuznetsova E, Rougie M, Jiang A, Pattenden SG, Norris JL, James LI, Roth BL, Brown PJ, Frye SV, Arrowsmith CH, Hahn KM, Wang GG, Vedadi M, Jin J.  An orally bioavailable chemical probe of the Lysine Methyltransferases EZH2 and EZH1. ACS Chem Biol. 2013; 8(6):1324-34.