R406

R406是高效的SYK抑制剂。脾酪氨酸激酶（SYK）是一种非受体酪氨酸激酶，主要在造血细胞中表达。SYK从多种细胞表面受体如CD74、Fc受体和整合蛋白中传递信号。其对适应性免疫应答非常重要，也对细胞粘附、天然免疫识别、破骨细胞成熟、血小板活化和血管发育非常重要[1]。

SYK的功能异常涉及多种血液恶性肿瘤。组成型活化的SYK能够转化B细胞。SYK的抑制有益于血癌和自身免疫疾病病人。

R406是IgE和IgG介导的Fc受体活化的高效抑制剂，其对脱粒的IC50值为56-64 nM[2]。R406靶向SYK，通过与ATP竞争结合其ATP结合口袋，从而抑制SYK底物的磷酸化。R406强力抑制SYK激酶活性，其IC50值为41 nM。

R406诱导弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系的凋亡。其通过抑制SYK的Y525/Y526自磷酸化和SYK依赖的B细胞连接蛋白磷酸化，从而阻断B细胞受体信号[3]。

R406可以口服。

参考文献：
[1]Mocsai A, Ruland J, Tybulewicz VL.  The SYK tyrosine kinase: a crucial player in diverse biological functions. Nat Rev Immunol 2010. 10(6): 387-402.
[2]Braselmann S, Taylor V, Zhao H, et al.  R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther 2006. 319(3): 998-1008.
[3]Chen L, Monti S, Juszczynski P, et al.  SYK-dependent tonic B-cell receptor signaling is a rational treatment target in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2008. 111(4): 2230*2237.