R406 (free base)

R406是一种强效的SYK抑制剂。

脾酪氨酸激酶（SYK）是一种非受体酪氨酸激酶，主要表达于造血细胞。它可以传递来自各种细胞表面受体的信号，包括CD74、Fc受体和整合素。它对于适应性免疫应答至关重要，在细胞粘附、先天免疫识别、破骨细胞的成熟、血小板活化和血管发育中发挥重要作用[1]。

SYK的机能异常与几种血液恶性肿瘤相关。组成型活化的SYK可以转化B细胞。SYK的抑制对于血液癌和自身免疫性疾病患者是有益的。

R406是IgE和IgG介导的Fc受体活化的有效抑制剂，对脱粒的EC50为56-64 nM [2]。R406靶向SYK，通过结合到其ATP结合口袋，与ATP竞争来抑制SYK底物的磷酸化。R406强效抑制SYK激酶活性，IC50为41 nM。

在弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞中，R406诱导细胞凋亡。它通过抑制SYK 的Y525/Y526自磷酸化及SYK依赖性的B细胞连接蛋白的磷酸化阻断B细胞受体信号[3]。

R406可以口服给药。

参考文献：
[1]Mocsai A, Ruland J, Tybulewicz VL.  The SYK tyrosine kinase: a crucial player in diverse biological functions. Nat Rev Immunol 2010. 10(6): 387-402.
[2]Braselmann S, Taylor V, Zhao H, et al.  R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther 2006. 319(3): 998-1008.
[3]Chen L, Monti S, Juszczynski P, et al.  SYK-dependent tonic B-cell receptor signaling is a rational treatment target in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2008. 111(4): 2230*2237.