Quizartinib (AC220)

Quizartinib（AC220）是第二代FLT3抑制剂，作用于Flt3（ITD/WT），IC50值为1.1 nM/4.2 nM，对Flt3的选择性比对KIT、PDGFRα、PDGFRβ、RET和CSF-1R高10倍[1]。

在细胞实验中，quizartinib抑制FLT3，具有低纳摩尔的效力，在对大多数人蛋白激酶组的筛选中具有高选择性。此外，与CEP-701、PKC-412、MLN-518、sunitinib和sorafenib相比，quizartinib展示的高效力和选择性是独特的。

Quizartinib（AC220）被确定为最有效的和选择性的FLT3抑制剂，在肿瘤异种移植模型中具有良好的药物特性和卓越的功效。在小鼠中，10 mg/kg quizartinib以口服灌胃的方式给药，测量24小时内的血浆水平。Quizartinib吸收良好，在给药后2小时内达到3.8 μM（2100 ng/mL）的最大血浆水平（Cmax）。为了确定FLT3-ITD抑制对细胞生长的效应，这些结果证明，AC220在生化和细胞实验中对FLT3具有强烈的抑制活性，在1.1 nM quizartinib存在时抑制MV4-11细胞增殖[1]。

作为FLT3的抑制剂用于治疗急性骨髓性白血病（AML），当剂量低至1 mg/kg，每天一次口服给药时，quizartinib抑制FLT3的活性，显著延长生存期。在FLT3依赖的小鼠异种移植模型中，quizartinib可完全消除肿瘤。在原代患者细胞中，10 mg/kg的quizartinib有效抑制FLT3的活性。此外，quizartinib在人体中具有期望的安全性和PK曲线。耐药突变的出现是临床上所使用的FLT3抑制剂耐药性的共同机制，至少20％的患者出现突变。这表明，AML母细胞的生存在很大程度上取决于FLT3信号[2，3]。

参考文献：
[1].  Zarrinkar PP, Gunawardane RN, Cramer MD, et al. AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Blood, 2009, 114(14): 2984-2992.
[2]. Chao Q, Sprankle KG, Grotzfeld RM, et al. Identification of N-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea Dihydrochloride (AC220), a Uniquely Potent, Selective, and Efficacious FMS-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(23): 7808-7816.
[3].  Alvarado Y , Kantarjian HM, Luthra R, et al. Treatment With FLT3 Inhibitor in Patients With FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia Is Associated With Development of Secondary FLT3-Tyrosine Kinase Domain Mutations. Cancer, 2014, 120(14): 2142-2149.