PTC124 (Ataluren)

PTC124是无义突变的选择性抑制剂，其IC50值为0.1 μM[1]。

无义突变是指DNA序列上的点突变，从而使肽链合成提前终止。与错义突变不同，无义突变是指单核苷酸被改变，并导致不同的氨基酸替换。据报道，某些遗传性疾病（地中海贫血、假性肥大肌营养不良症、囊性纤维化和赫尔利综合征）与无义突变相关[1，2]。

PTC124是一种有效的无义突变抑制剂。在表达抗肌萎缩蛋白无义等位基因的人或mdx小鼠原代骨骼肌细胞中，给予PTC124，持续2-8周，可以提高抗肌萎缩蛋白产量[1]。在无义突变c.519C > T（p.R120X）型iPSC源的RPE细胞中，给予PTC124可以恢复接近20%的内源性RP2全长蛋白[3]。在携带无义突变pDsRed-EGFPmtag-Y445X的COS7细胞中，PTC124呈剂量依赖性地提升EGFP的转录水平[2]。

在mdx小鼠模型中，口服给予PTC124，持续2-8周，可以恢复横纹肌功能[1]。在表达人CFTR-G542X转基因的CFTR基因双敲除小鼠模型中，皮下注射或口服给予PTC124可以抑制G542X无义突变，恢复大部分的人CFTR蛋白数量与功能 [4]。

参考文献：

[1]. Welch, E.M., et al., PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature, 2007. 447(7140): p. 87-91.

[2]. Shen, Q., P. Guo, and B. Chai, pDsRed-EGFPmtag-, an effective dual fluorescent reporter system for cell-based screens of premature termination codon. Cytotechnology, 2014.

[3]. Schwarz, N., et al., Translational read-through of the RP2 Arg120stop mutation in patient iPSC-derived retinal pigment epithelium cells. Hum Mol Genet, 2015. 24(4): p. 972-86.

[4]. Du, M., et al., PTC124 is an orally bioavailable compound that promotes suppression of the human CFTR-G542X nonsense allele in a CF mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(6): p. 2064-9