Iptacopan

Iptacopan（LNP023，CAS 号 1644670-37-0）是一种口服、高选择性、可逆的小分子补体因子 B（Factor B，CFB）抑制剂，作为替代补体通路的核心靶向药物，其通过竞争性抑制因子 B 的丝氨酸蛋白酶活性，阻断替代通路 C3 转化酶 C3bBb 的形成与活化，同时可抑制经典和凝集素补体通路经替代通路放大环介导的 C5 激活，且不影响上述两条通路不依赖放大环的补体激活过程，从而全面阻断替代补体通路失调驱动的炎症反应、细胞裂解与组织损伤；该化合物对人补体因子 B 的酶活抑制 IC50 为 0.01 μM，在 50% 人血清体系中对替代通路诱导的膜攻击复合物 C5b-9 形成的抑制 C50 为 0.13 μM，对阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者红细胞的 C3 沉积与补体介导溶血的抑制 IC50 为 0.4 μM，且对因子 D、经典 / 凝集素补体通路及其他激酶、受体、离子通道和蛋白酶均无显著抑制作用，具备高度靶点选择性。

在动物实验中，因补体因子 B 在物种间高度保守，Iptacopan 可跨啮齿类、犬、非人灵长类等物种发挥药理活性，其动物应用均为疾病模型的治疗干预，常见应用模型包括 LPS 诱导的小鼠替代补体通路激活模型、KxB/N 小鼠关节炎模型、被动 Heymann 肾炎（膜性肾病）大鼠模型、补体因子 H（CFH）缺陷诱导的 C3 肾小球病小鼠模型等，在上述模型中均展现出对补体介导病理损伤的显著治疗效果。细胞水平应用中，其核心有效作用浓度范围为 0.01 μM~0.4 μM，可分别实现靶点酶活、通路活化及病理溶血的高效抑制。

临床应用中 Iptacopan 采用口服每日两次（bid）的给药方式，II 期临床探索了 25 mg bid 递增至 100 mg bid、50 mg bid 递增至 200 mg bid 的给药方案，其中 200 mg bid 为其核心临床治疗剂量，该剂量下稳态平均血药峰浓度（Cmax）为 4520 ng/mL，药时曲线下面积（AUC）为 19900 h・ng/mL，可使所有患者维持血药谷浓度≥900 ng/mL，实现对替代补体通路的近最大抑制，在 PNH 患者中，该剂量可 100% 实现治疗 12 周时血清乳酸脱氢酶（LDH）较基线下降≥60% 的主要终点，所有患者可维持 LDH<1.5×ULN 至 12 周，同时带来血红蛋白水平的显著提升与输血需求的大幅降低，在其他适应症中，200 mg bid 的剂量也展现出明确疗效，12 周治疗可使 C3 肾小球病患者尿蛋白肌酐比降低 45%，6 个月治疗可使 IgA 肾病患者尿蛋白肌酐比最高降低 40%，目前该剂量正被用于 PNH、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、C3 肾小球病、IgA 肾病等多个适应症的 III 期临床试验，同时在狼疮性肾炎、年龄相关性黄斑变性、免疫性血小板减少症等适应症中开展 II 期临床探索。

参考文献：

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