Yonkenafil

Yonkenafil（CAS 804518-63-6）是一种新型高选择性磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制剂，对 PDE5 的抑制常数 IC50 达 2.01 nM，选择性优于其他 PDE 亚型，其生物活性广泛且显著：在链脲佐菌素（STZ，货号：A4457）诱导的散发性阿尔茨海默病大鼠模型中，3 mg/kg和 10 mg/kg 剂量连续给药 3 周可改善认知缺陷、抑制小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活、降低 TNF-α、IL-1β 等促炎因子水平及 tau 蛋白过度磷酸化；在脂多糖（LPS）刺激的 N9 小胶质细胞模型中，3-30 μM 浓度可浓度依赖性抑制 NO、iNOS 及促炎因子产生；在大脑中动脉闭塞（MCAO）急性脑卒中模型中，8-32 mg/kg 静脉或腹腔给药能减少脑梗死体积和水肿，即使延迟至卒中后 4 小时给药仍有效，且可保护突触结构、改善神经功能缺损，效果持续 7 天。其作用机制核心为通过抑制 PDE5 水解 cGMP 以升高细胞内 cGMP 水平，进而激活 cGMP/PKA/PKG 信号通路：一方面调控 NF-κB 转录活性，抑制小胶质细胞激活及炎症因子释放，同时下调 JNK 磷酸化、上调 GSK3β（ser9）磷酸化以减轻 tau 过度磷酸化；另一方面通过 cGMP 依赖性 Nogo-R/RhoA/PI3K/Akt 通路减少神经元凋亡，且上调 BDNF/TrkB、NGF/TrkA 信号以保护突触功能，最终实现神经保护、抗炎及认知改善作用。

参考文献：

[1] Chen X, Wang N, Liu Y, Liu Y, Zhang T, Zhu L, Wang Y, Wu C, Yang J. Yonkenafil: a novel phosphodiesterase type 5 inhibitor induces neuronal network potentiation by a cGMP-dependent Nogo-R axis in acute experimental stroke. Exp Neurol. 2014 Nov;261:267-77. doi: 10.1016/j.expneurol.2014.07.007. Epub 2014 Jul 23. PMID: 25064698.

[2] Zhao S, Yang J, Wang L, Peng S, Yin J, Jia L, Yang X, Yuan Z, Wu C. NF-κB Upregulates Type 5 Phosphodiesterase in N9 Microglial Cells: Inhibition by Sildenafil and Yonkenafil. Mol Neurobiol. 2016 May;53(4):2647-58. doi: 10.1007/s12035-015-9293-0. Epub 2015 Jun 25. PMID: 26108184.

[3] Zhu L, Zhang Z, Hou XJ, Wang YF, Yang JY, Wu CF. Inhibition of PDE5 attenuates streptozotocin-induced neuroinflammation and tau hyperphosphorylation in a streptozotocin-treated rat model. Brain Res. 2019 Nov 1;1722:146344. doi: 10.1016/j.brainres.2019.146344. Epub 2019 Jul 22. PMID: 31344367.