Siramesine hydrochloride

Siramesine hydrochloride（CAS号：224177-60-0）是Siramesine（CAS号：147817-50-3）的盐酸盐形式。Siramesine（西拉美新）是一种多靶点小分子，核心作用为高选择性 σ‑2 受体激动剂（Kd≈0.12 nM，对 σ‑1 选择性约 140 倍），并可直接结合 STAT3 抑制 Tyr705 磷酸化（SPR K_D≈8.7×10⁻⁴ M），在肿瘤中下调 STAT3‑MGMT 及 JAK2‑STAT3 相关增殖与干性维持通路；同时干扰溶酶体和线粒体功能，升高溶酶体 pH、抑制溶酶体降解，在高浓度下破坏线粒体膜，触发线粒体凋亡及溶酶体功能障碍介导的细胞死亡，并通过阻断自噬体与溶酶体融合降低自噬流。在免疫炎症和真菌中，其分别通过增加肥大细胞分泌颗粒膜通透性、诱导 ROS 依赖凋亡以减少 IL‑6、IL‑17 等促炎因子释放，以及抑制真菌 C₈–C₇ 甾醇异构酶（Erg2）阻断麦角固醇合成，破坏细胞膜稳态与生物膜形成。

细胞水平上，Siramesine 在多种人胶质母细胞瘤细胞（U87‑MG、U251‑MG、T98G）中表现出中低微摩尔级抗增殖活性，48 h IC₅₀ 约 7.2–9.7 μM，贴壁胶质瘤细胞 24 h 增殖抑制 EC₅₀ 约 12.6–19.3 μM，患者来源胶质瘤干细胞球 24 h 细胞死亡 EC₅₀ 约 4.97–8.97 μM，多个上皮及肿瘤细胞系在 20–30 μM、8 h 处理即可出现显著细胞死亡。肿瘤相关实验通常采用 5–40 μM 处理 24–72 h，评估增殖、凋亡、迁移、干性及 STAT3/JAK2 等信号变化；约 50 μM 处理 3 h 用于检测自噬相关蛋白与自噬流变化；5–15 μM 处理 24 h 可诱导胶质瘤干细胞球死亡并抑制成球能力，20 μM 可在平面迁移实验中抑制细胞迁移，但在脑片共培养侵袭模型中未见显著抗侵袭效果。皮肤组织实验表明，20 μM 处理 72 h 可选择性诱导银屑病皮损中肥大细胞凋亡，减少 IL‑6、IL‑17阳性肥大细胞并抑制角质形成细胞增殖，对真皮成纤维细胞毒性较小。真菌实验中，对多种念珠菌属菌株的 MIC 约 12.5 μg/mL，MBEC 约 50–62.5 μg/mL，对伊萨酵母和巴西曲霉则缺乏明显活性（MIC＞250 μg/mL）。

动物水平研究主要集中于肿瘤模型。胶质母细胞瘤原位脑移植模型中，Siramesine 100 mg/kg 口服、每周两次，对 U87 和患者来源 T78 移植瘤未显示明显抑瘤效应；皮下胶质母细胞瘤异种移植模型中，1 mg/kg 隔日腹腔注射单药同样抑瘤有限，但可下调肿瘤组织内 JAK2‑STAT3‑MGMT 轴以及干细胞标志物 SOX2、CD133 的表达，与 25 mg/kg 每日腹腔注射的替莫唑胺联用时，表现出增强的抗肿瘤活性，提示其更适合作为信号通路调节剂参与联合治疗而非单药细胞毒药物。

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