PRIMA-1MET

PRIMA-1MET选择性恢复肿瘤细胞中突变p53的活性[1]。

p53由人TP53基因编码。p53的分子量是53 KD。p53具有调节细胞周期的作用，可用于癌症预防和肿瘤抑制。p53主要通过激活DNA修复蛋白、通过细胞周期阻滞抑制细胞生长和启动细胞凋亡，在细胞凋亡、抑制血管生成和基因组稳定性中发挥重要作用。p53基因可响应于DNA损伤、渗透压休克、氧化应激或其他的压力进入活化状态。活化的p53通过与DNA结合激活p21等基因的表达。p21与G1-S /CDK复合体结合，在G1/S期转换中发挥重要作用，引起细胞周期停滞。p53的增加可用于预防肿瘤的发展或治疗肿瘤。人类肿瘤中大约一半含有p53突变，然后失去对细胞凋亡的控制[2]。

PRIMA-1MET是PRIMA-1的甲基衍生物。PRIMA-1抑制Saos-2-His-273骨肉瘤细胞的生长，但并不影响表达野生型P53的细胞系。凝胶阻滞实验表明，PRIMA-1与突变型p53直接结合[2]。在MCF 7细胞中，PRIMA-1MET诱导Hsp70、PML、CBP 和p53的核易位[3]。PRIMA-1MET重新激活p53突变体，增强参与细胞凋亡和细胞周期调控的基因表达[4]。在H1299-His175细胞中，50 μM PRIMA-1MET显著活化caspase-2，诱导线粒体介导的凋亡[1]。在H1299细胞中，25 μM 的PRIMA-1MET通过诱导突变型P53依赖的细胞凋亡，降低cisplatin（顺铂）的IC50值[5]。

在H1299-His175肿瘤异种移植SCID小鼠中，与单独使用cisplatin（顺铂）相比，剂量为100 mg/Kg 的PRIMA-1MET和cisplatin（顺铂）共同使用，显著抑制肿瘤生长[5]。

参考文献：
[1].  Shen J, Vakifahmetoglu H, Stridh H, Zhivotovsky B, Wiman KG: PRIMA-1MET induces mitochondrial apoptosis through activation of caspase-2. Oncogene 2008, 27(51):6571-6580.
[2].  Bykov VJ, Selivanova G, Wiman KG: Small molecules that reactivate mutant p53. Eur J Cancer 2003, 39(13):1828-1834.
[3].  Stuber G, Flaberg E, Petranyi G, Otvos R, Rokaeus N, Kashuba E, Wiman KG, Klein G, Szekely L: PRIMA-1MET induces nucleolar translocation of Epstein-Barr virus-encoded EBNA-5 protein. Mol Cancer 2009, 8:23.
[4].  Lambert JM, Moshfegh A, Hainaut P, Wiman KG, Bykov VJ: Mutant p53 reactivation by PRIMA-1MET induces multiple signaling pathways converging on apoptosis. Oncogene 2010, 29(9):1329-1338.
[5].  Bykov VJ, Zache N, Stridh H, Westman J, Bergman J, Selivanova G, Wiman KG: PRIMA-1(MET) synergizes with cisplatin to induce tumor cell apoptosis. Oncogene 2005, 24(21):3484-3491.