PND-1186

PND-1186是一种可逆的局部粘着斑激酶（FAK）抑制剂，IC50值为1.5 nM[1]。

细胞质蛋白酪氨酸激酶FAK与整合素和生长因子受体相关，当它被激活时调节多种细胞内过程。由于FAK的过表达在许多肿瘤中出现，FAK的抑制剂被发展成为抗肿瘤药物，用于癌症治疗。PND-1186是这些ATP竞争性小分子抑制剂之一，在乳腺癌细胞中抑制FAK酪氨酸397的自磷酸化，IC50值为0.1 μM。当浓度高达1 μM时，PND-1186也抑制其它激酶的超过50％的活性，如CDK2、Lck、Aurora-A和ACK1[1]。

在小鼠乳腺癌4T1细胞、ID8卵巢癌细胞和人MD-MBA-231细胞中，PND-1186在0.1到1 μM浓度时抑制FAK Tyr-397的磷酸化，增加FAK的蛋白水平。同时，在悬浮，而非贴壁4T1细胞中，PND-1186显著诱导细胞凋亡，增加caspase 3的裂解。此外，在伤口愈合实验和millicell小室运动性检测中，PND-1186抑制4T1细胞的运动。PND-1186以0.4 μM浓度处理4小时显示出约60％的最大抑制。在HEY卵巢癌细胞中，PND-1186引起pY397 FAK、β5整合素和骨桥蛋白的减少。PND-1186也诱导G0-G1期细胞周期停滞[1，2]。

在皮下接种4T1肿瘤细胞的模型中，PND-1186以100 mg/kg剂量给药后抑制FAK Tyr-397的磷酸化和p130Cas Tyr-410的磷酸化。在原位4T1肿瘤中，PND-1186以150 mg/kg剂量给药16天后最终减少了3.1倍的肿瘤体积。而且，据报道，PND-1186具有抗炎效应，可以抑制乳腺癌向肺部的自发性转移过程[3]。

参考文献：
1. Tanjoni I, Walsh C, Uryu S, et al. PND-1186 FAK inhibitor selectively promotes tumor cell apoptosis in three-dimensional environments. Cancer biology & therapy, 2010, 9(10): 764-777.
2. Tancioni I, Uryu S, Sulzmaier F J, et al. FAK inhibition disrupts a beta5 integrin signaling axis controlling anchorage-independent ovarian carcinoma growth. Molecular Cancer Therapeutics, 2014: molcanther. 1063.2014.
3. Walsh C, Tanjoni I, Uryu S, et al. Oral delivery of PND-1186 FAK inhibitor decreases tumor growth and spontaneous breast to lung metastasis in pre-clinical models. Cancer biology & therapy, 2010, 9(10): 778.