Pirfenidone

Pirfenidone是一种口服抗纤维化剂，具有广谱抗纤维化和抗炎作用。Pirfenidone用于治疗某些纤维化疾病，在特发性肺纤维化患者中，Pirfenidone目前已进入处于临床试验中。

体外实验：在RAW264.7细胞中，Pirfenidone（< 300 μg/mL）通过翻译机制抑制促炎细胞因子TNF-α，其不依赖于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）2、p38 MAP激酶和c-Jun N-末端激酶（JNK）的活化[1]。在LN-18、T98G、LNT-229和LN-308细胞系中，Pirfenidone（< 10 mM）以浓度依赖性方式降低神经胶质瘤细胞密度。在CCL-64细胞中，Pirfenidone（< 5 mM）通过影响TGF-β2 mRNA表达和pro-TGF-β的加工而降低TGF-β生物活性。在LN-308细胞中，Pirfenidone（< 8.3 mM）抑制重组弗林蛋白酶的活性，并以剂量依赖性方式下调MMP-11的表达[2]。在培养的子宫肌层和平滑肌平滑肌细胞中，Pirfenidone以剂量依赖性方式抑制血清刺激的DNA合成和细胞增殖的增加[3]。

体内实验：在Pirfenidone治疗的动物中，胶原I、III和IV、转化生长因子β-1、Smad-7、TIMP-1和PAI-1的基因表达显著降低[4]。剂量为30 mg/kg/天的Pirfenidone一日三次给药减弱bleomycin诱导的肺纤维化。Pirfenidone（30、100 mg/kg/天）一天三次抑制肺炎症性水肿和肺纤维化。Pirfenidone抑制bleomycin诱导的肺白介素（IL）-1β、IL-6、IL-12、p40和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1水平的增加，并防止bleomycin诱导的肺干扰素（IFN）-γ水平的降低。此外，Pirfenidone抑制肺碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子（TGF）-β1、肺基质细胞衍生因子（SDF）-1α和IL-18的升高[5]。

在小鼠中，250 mg/kg Pirfenidone有效抑制促炎细胞因子、TNF-α、干扰素-γ和白细胞介素-6的生成，但增强抗炎细胞因子、白细胞介素-10的生成[1]。Pirfenidone （250 mg/kg/天）改善了约50％的环孢菌素诱导的纤维化，改善CsA诱导的肌酐清除率降低。在盐耗竭的Sprague-Dawley大鼠中，Pirfenidone还降低80％的TGF-β1蛋白表达 [6]。在静脉内注射博莱霉素的ICR小鼠中，Pirfenidone（400 mg/kg/天）抑制热休克蛋白47阳性细胞和肌成纤维细胞，这两种细胞是负责肺纤维化中细胞外基质积累和沉积的主要细胞[7]。

在用二甲基亚硝胺（10 mg/kg）处理5周的大鼠中，0.5％ Pirfenidone降低肝损伤程度。0.5％ Pirfenidone流体饮食给药将这些转录物水平的升高下调了50-60％，这与胶原沉积减少70％相关[8]。

临床试验：Pirfenidone是用于治疗糖尿病性肾病的有前景的药物。1200-mg/d Pirfenidone组中，平均eGFR增加（每1.73 m2增加3.3 ± 8.5 ml/min），在安慰剂组中，平均eGFR降低（每1.73 m2增加2.2 ± 4.8 ml/min）（P = 0.026）。在2400-mg/d Pirfenidone组中，中断率高（11/25），eGFR的变化与安慰剂（1.9 ± 6.7 ml/min per 1.73 m2）没有显著差异[9]。

在特发性肺纤维化（IPF）患者中，Pirfenidone已经进入了3个III期、随机、双盲、安慰剂对照研究[10,11]。在Pirfenidone组中，与安慰剂组相比，在绝对下降10个百分点的患者中，相对减少47.9％，而FVC没有下降的患者中，相对增加132.5％（P < 0.001），FVC没有下降。Pirfenidone也减少了6分钟步行距离的下降（P = 0.04），改善无进展生存期（P < 0.001）。最常见的副作用是胃肠道和皮肤相关疾病[11]。

参考文献：
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