PF-06463922

PF-06463922是ALK/ROS1的有效的选择性抑制剂，对ROS1融合酶激酶活性的IC50值范围为0.19-0.53 nM [1]。

受体酪氨酸激酶c-ros致癌基因1（ROS1）是含有与间变性淋巴瘤激酶/淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（ALK/LTK）和胰岛素受体（INSR）RTK家族相关的激酶结构域的一种受体[1]。

通过测定重组酶的胞内ROS1自磷酸化，与crizotinib、ceritinib、alectinib和foretinib（XL-880）相比，PF-06463922对ROS1的效力提高30倍。工程化的NIH 3T3细胞表达人类ROS1融合致癌基因。在这些细胞中，通过测定重组酶的胞内ROS1自磷酸化，结果表明，PF-06463922比foretinib和crizotinib的效能高大于10倍，超过foretinib和crizotinib的效能大于100倍[1]。

在各种人类癌症中发现ROS1激酶的3'区参与致癌基因融合[2]。CD74-ROS1、CD74-ROS1G2032R和FIG-ROS1(S) s.c.皮下注射肿瘤异种移植模型中(250 mm3)，与对照组相比，使用各种剂量PF-06463992连续治疗7或9天，0.2至1 mg/kg/d剂量的PF-06463922显著抑制了FIGROS1（S）和CD74-ROS1肿瘤的生长。2-6 mg/kg/d剂量的PF-06463922显著减小了肿瘤体积（58-85％，P <0.0001）。在NIH 3T3-CD74-ROS1G2032R肿瘤动物模型中，1.0、3.0和10 mg/kg/d剂量的PF-06463922显著抑制了28％、44％和90％的肿瘤生长。与对照组相比，30mg/kg/d的PF-06463922抑制12％的肿瘤生长[1]。

参考文献：
[1].  Zou HY, Li Q, Engstrom LD, et al. PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(11): 3493-3498.
[2].  Davies KD, Le AT, Theodoro MF, et al. Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non–small cell lung cancer. Clinical Cancer Research, 2012, 18(17): 4570-4579.