PD168393

PD168393是一种不可逆的表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，IC50值为0.70±0.09 nM，在无化合物培养基中8 hr后仍有抑制激酶活性的能力。[1]

表皮生长因子受体（人类EGFR；ErbB-1；HER1）是一类细胞表面受体，其配体为表皮生长因子家族（EGF家族）的胞外蛋白配体。被其生长因子配体激活后，EGFR从一种无活性的单体构象转换成活性二聚体。[2]除配体结合后形成二聚体外，EGFR也可与ErbB受体家族的其他成员结合，生成活性异二聚体。EGFR二聚化可激活其内在的胞内蛋白酪氨酸激酶活性。[3]因此，EGFR的C端结构域多个酪氨酸（Y）残基发生自磷酸化，通过其自身磷酸化酪氨酸结合SH2结构域，引起下游多个与酪氨酸磷酸化相关的蛋白激活，从而引起下游信号的激活。这些下游信号蛋白起始多个信号传导级联反应，主要是MAPK、Akt和JNK通路，引发DNA合成和细胞增殖。[4]

导致EGFR过表达或过度活动的突变与多种癌症有关，因此目前多种癌症治疗方法靶向EGFR。PD 168393对EGFR的Cys-773具有高特异性，其位于受体的胞质侧，从而抑制EGFR酪氨酸激酶。没有激酶活性时，EGFR不能激活自身，而这是其能够与下游受体蛋白结合的先决条件。表面上，通过阻断细胞生长必需的信号级联，肿瘤增殖和迁移减少。[5]

在体外MTT试验和中效分析中，PD168393可提高紫杉醇诱导的DNA断裂、sub-G1碎片累积、线粒体膜功能障碍、细胞色素C释放、caspase-3激活和最终的细胞凋亡。总之，紫杉醇与PD168393联合治疗对AIPC细胞具有显著的协同生长抑制，使之具有临床效果，可用于进一步研究。[6]

参考文献：
1. David W. Fry. et al. Specific, irreversible inactivation of the epidermal growth factor receptor and erbB2, by a new class of tyrosine kinase inhibitor. Pharmacology. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998, 95(20): 12022–12027.
2. Yosef Yarden and Joseph Schlessinger. "Epidermal Growth-Factor Induces Rapid, Reversible Aggregation of the Purified Epidermal Growth-Factor Receptor". Biochemistry 1987,26 (5): 1443–1451.
3. Downward J, Parker P, Waterfield MD. "Autophosphorylation sites on the epidermal growth factor receptor". Nature 1984,311 (5985): 483–5.
4. Oda K, Matsuoka Y, Funahashi A, Kitano H. "A comprehensive pathway map of epidermal growth factor receptor signaling". Mol. Syst. Biol,2005,1 (1).
5. Olive DM ."Quantitative methods for the analysis of protein Phosphorylation In drug development". Expert Rev Proteomics2004, 1(3):327–41.
6. Pu YS1, Hsieh MW, et al. Epidermal growth factor receptor inhibitor (PD168393) potentiates cytotoxic effects of paclitaxel against androgen-independent prostate cancer cells. Biochem Pharmacol.