MRT67307 HCl

MRT67307是TBK1、IKKε、MARK1-4和NUAK1的抑制剂，相应IC50值为19 nM、160 nM、27 ~ 52 nM和230 nM[1]。MRT67307是ULK1和ULK2的抑制剂，相应IC50值为45 nM和38 nM[2]。此外，MRT67307是一种盐诱导激酶（SIK）抑制剂，对SIK1、SIK2和SIK3的IC50值分别为250 nM、67 nM和430 nM。

SIK抑制调节性巨噬细胞形成，从而增加调节性巨噬细胞的某些标志物，如IL-10和其它抗炎分子。IKKε和TBK-1介导干扰素调节因子3（IRF3）磷酸化。MARK1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

在巨噬细胞中，MRT67307抑制IFNβ合成以及IRF3磷酸化，而不抑制NF-κB活化，这表明MRT67307通过抑制TBK1/IKKε激酶活性以抑制Pellino1激活[1][3]。此外，MRT67307完全阻断TBK1或IKKε诱导的Pellino1移动性的减少[3]。当对细菌脂多糖（LPS）作出应答时，经MRT67307处理后的巨噬细胞显现出抗炎细胞因子（IL-1ra和IL-10）水平的升高以及促炎性细胞因子（如IL-6、IL-12和TNF）水平的下降[4]。

参考文献：
[1].  Clark K, Peggie M, Plater L, et al. Novel cross-talk within the IKK family controls innate immunity. Biochem J, 2011, 434(1): 93-104.
[2].  Petherick KJ, Conway OJ, Mpamhanga C, et al. Pharmacological Inhibition of ULK1 Blocks mTOR-Dependent Autophagy. J Biol Chem, 2015, pii: jbc.C114.627778.
[3].  Smith H, Liu XY, Dai L, et al. The role of TBK1 and IKKe in the expression and activation of Pellino 1. Biochem J, 2011, 434(3): 537-548.
[4].  Clark K, MacKenzie KF, Petkevicius K, et al. Phosphorylation of CRTC3 by the salt-inducible kinases controls the interconversion of classically activated and regulatory macrophages. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(42): 16986-16991.