Motolimod (VTX-2337)

靶点：TLR8

EC50: 100 nM

Motolimod（VTX-2337）是Toll样受体（TLR）8的选择性小分子激动剂，EC50值为100 nM[1]。VTX-2337目前正在临床上研究用作多种肿瘤指征的免疫治疗剂，包括卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌[2]。TLR8位于内涵体中，参与识别细胞内病原体的外源核酸。TLR8已作为抗癌免疫疗法的潜在靶标[1]。

体外实验：800 nmol/L的VTX-2337活化NK细胞，从而增加TNFα、IL-12和IFNγ的产生，167或500 nmol/L的VTX-2337增加rituximab和trastuzumab介导的抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性（ADCC）[1]。此外，在THP-1细胞中，3或10 μM的VTX-2337通过激活NLRP3炎性小体诱导成熟的IL-1β和IL-18的生成[2]。

体内实验：在雄性食蟹猴中，皮下注射1或10 mg/kg的VTX-2337诱导IL-1β和IL-18的生成[2]。

临床试验：在晚期实体瘤或淋巴瘤成人患者中，在第一阶段的剂量研究中，皮下给药0.1–3.9 mg/m2的VTX-2337耐受性良好，并具有预知的药理特性[3]。

参考文献：
1.  Lu H, Dietsch GN, Matthews MA, Yang Y, Ghanekar S, Inokuma M, et al. VTX-2337 is a novel TLR8 agonist that activates NK cells and augments ADCC. Clin Cancer Res. 2012;18(2):499-509.
2.  Dietsch GN, Lu H, Yang Y, Morishima C, Chow LQ, Disis ML, et al. Coordinated Activation of Toll-Like Receptor8 (TLR8) and NLRP3 by the TLR8 Agonist, VTX-2337, Ignites Tumoricidal Natural Killer Cell Activity. PLoS One. 2016;11(2):e0148764.
3.  Northfelt DW, Ramanathan RK, Cohen PA, Von Hoff DD, Weiss GJ, Dietsch GN, et al. A phase I dose-finding study of the novel Toll-like receptor 8 agonist VTX-2337 in adult subjects with advanced solid tumors or lymphoma. Clin Cancer Res. 2014;20(14):3683-91.