LCL161

LCL161是细胞凋亡抑制剂（IAP）的拮抗剂，在Hep3B细胞中的IC50值为10.23 μM[1]。

IAP是一个蛋白家族，最先在病毒中发现，可抑制被感染宿主的细胞凋亡。在人类中，它包含8个蛋白。由于发现它们在各种恶性肿瘤中总是过表达，IAP被认为是癌症治疗的适当靶标。第二线粒体衍生的caspases激活剂（SMAC）是第一个鉴定到的IAP拮抗剂，通过其N端部分，与BIR2/3结构域中的XIAP结合。作为SMAC的模拟物，LCL161被设计为XIAP和cIAP1/2的抑制剂[1]。

在2种人肝癌（HCC）细胞Hep3B和PLC5中，LCL161可显著抑制细胞增殖和细胞活力，IC50值分别为10和19 μM。然而，LCL161对其它两种HCC细胞系Sk-Hep1（IC50值为224 μM）和Huh-7（IC50值为228 μM）没有效果。这种效应的差异依赖于细胞中Bcl-2的表达。在ALL细胞中，LCL161抑制细胞生长，IC50值分别为9.3和0.25 μM。LCL161对ALCL细胞系Karpas-299也具有效果，IC50值为1.6 μM[1，2]。

在体内，LCL161显著影响许多实体瘤异种移植模型中EFS的分布，在30 mg/kg的口服剂量时也引起一些肿瘤的生长延迟，如骨肉瘤、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤。此外，LCL161还引起EW-5和BT-39胶质母细胞瘤，而非BT-28的显著生长抑制。而且，据报道，在肿瘤异种移植小鼠模型中，LCL161与腺相关病毒噬菌体肿瘤坏死因子α（AAVP-TNF-α）联合治疗具有协同抗肿瘤效应，并延迟治疗耐药性[1，2和3]。

参考文献：
1. Chen K F, Lin J P, Shiau C W, et al. Inhibition of Bcl-2 improves effect of LCL161, a SMAC mimetic, in hepatocellular carcinoma cells. Biochemical pharmacology, 2012, 84(3): 268-277.
2. Houghton P J, Kang M H, Reynolds C P, et al. Initial testing (stage 1) of LCL161, a SMAC mimetic, by the Pediatric Preclinical Testing Program. Pediatric blood & cancer, 2012, 58(4): 636-639.
3. Yuan Z, Syrkin G, Adem A, et al. Blockade of inhibitors of apoptosis (IAPs) in combination with tumor-targeted delivery of tumor necrosis factor-α leads to synergistic antitumor activity. Cancer gene therapy, 2012, 20(1): 46-56.