Lapatinib Ditosylate

Lapatinib Ditosylate是ErbB-2和EGFR的双重选择性抑制剂，体外实验中，ErbB-2和EGFR的IC50值分别为9.2和10.8 nM[1]。

EGFR和ErbB-2都是I型酪氨酸激酶受体，分布在细胞表面，被确认为抗癌的潜在靶标。配体与受体特异性结合引起受体的构象变化，随后激活激酶结构域。ErbB-2没有已知的直接激活的配体，可与其它结合配体的家庭成员形成异二聚体进行活化。EGFR二聚化激活酪氨酸激酶活性，并通过其它几种蛋白引发下游信号传导，这些蛋白启动多个信号转导通路。EGFR和ErbB-2通过Ras通路来刺激细胞分裂，并通过PI3K途径导致细胞生长[1]。

Lapatinib是ErbB-2和EGFR的选择性抑制剂。与其它激酶相比，例如MEK和ERK，Lapatinib对ErbB-2和EGFR 的选择性大于300倍。Lapatinib可与细胞内ATP竞争结合Erb-2和EGFR，随后抑制它们的活化。在细胞增殖实验中，Lapatinib抑制人肿瘤细胞的生长。在ErbB-2和EGFR 过表达细胞系HN5和A-431中，IC50值小于0.16 nM。在低表达ErbB-2和EGFR的细胞系中的IC50值比过表达的细胞系高约25倍。10 nM的Lapatinib导致HN5细胞的G1期阻滞。在ErbB-2过表达细胞系中，5 nM Lapatinib可100％完全抑制Erk1/2的磷酸化。1 nM Lapatinib Ditosylate抑制EGF刺激的Erk1 / 2和AKT的磷酸化[1,2]。

在人乳腺癌异种移植小鼠中，每日两次75 mg/ kg的lapatinib在21天导致肿瘤体积显著变小[3]。100 mg/kg的剂量每日两次完全抑制HN5和BT474人肿瘤异种移植肿瘤的生长[1]。

参考文献：
1. Rusnak DW, Lackey K, Affleck K, Wood ER, Alligood KJ, Rhodes N, Keith BR, Murray DM, Knight WB, Mullin RJ et al: The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW2016, on the growth of human normal and tumor-derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001, 1(2):85-94.

2.Xia W, Mullin RJ, Keith BR, Liu LH, Ma H, Rusnak DW, Owens G, Alligood KJ, Spector NL: Anti-tumor activity of GW572016: a dual tyrosine kinase inhibitor blocks EGF activation of EGFR/erbB2 and downstream Erk1/2 and AKT pathways. Oncogene 2002, 21(41):6255-6263.

3.Konecny GE, Pegram MD, Venkatesan N, Finn R, Yang G, Rahmeh M, Untch M, Rusnak DW, Spehar G, Mullin RJ et al: Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res 2006, 66(3):1630-1639.