GSK690693

GSK690693是一种Pan-AKT抑制剂，以Akt1、2、3为靶标，IC50值分别为2、13 和 9 nM[1,2]。此外，它也抑制AMPK（IC50 为 50 nM）、DAPK3（IC50 为 81 nM）、PAK4、5和6（IC50 为10、52、6 nM）以及AGC激酶家族的成员，包括PKA （IC50 为 24 nM）、PrkX（IC50 为5 nM）和PKC同功酶（IC50 为2-21 nM）[1]。晶体结构显示，GSK690693与ATP竞争结合激酶结构域的ATP结合口袋，其结合具有可逆性 [2]。它以剂量依赖的方式阻断ATK下游靶标的磷酸化[1]。

在体和体外实验中，GSK690693显示出潜在的抗肿瘤活性。

Akt在调节细胞周期进程和肿瘤细胞存活中发挥重要作用。GSK690693可以减少细胞增殖，导致肿瘤细胞的凋亡，这与抑制Akt蛋白激酶的活性相关[1,3]。在肿瘤异种移植模型中，GSK690693抑制SKOV-3卵巢癌、LNCaP前列腺癌以及BT474和HCC-1954乳腺癌的肿瘤生长[1]。在表达组成型活性形式Akt的转基因小鼠中，GSK690693延缓肿瘤的发展[4]。GSK690693已进入I期临床试验[5]。

参考文献：
[1]Rhodes N, Heerding DA, Duckett DR et al. Characterization of an Akt kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Cancer Res 2008; 68: 2366-2374.
[2]Heerding DA, Rhodes N, Leber JD et al.  Identification of 4-(2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-7-{[(3S)-3-piperidinylmethyl]oxy}-1H- imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)-2-methyl-3-butyn-2-ol (GSK690693), a novel inhibitor of AKT kinase. J Med Chem 2008; 51: 5663-5679.
[3]Levy DS, Kahana JA, Kumar R.  AKT inhibitor, GSK690693, induces growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cell lines. Blood 2009; 113: 1723-1729.
[4]Altomare DA, Zhang L, Deng J et al.  GSK690693 delays tumor onset and progression in genetically defined mouse models expressing activated Akt. Clin Cancer Res 2010; 16: 486-496.[5]Pal SK, Reckamp K, Yu H, Figlin RA. Akt inhibitors in clinical development for the treatment of cancer. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19: 1355-1366.