GSK621

GSK621是AMP活化蛋白激酶（AMPK）的有效特异性激动剂，其在细胞系中IC50值范围是13 到30 μM[1]。

AMPK是丝氨酸/苏氨酸激酶，是一个异源三聚体，它是细胞能量的传感器，调节多种细胞代谢通路。AMPK的激活使乙酰-CoA羧化酶（ACC）的磷酸化失活，并因此抑制脂肪酸的生物合成。AMPK的激活也抑制了基于哺乳动物雷帕霉素靶点复合物1的蛋白质合成。AMPK还促进自体吞噬、脂肪酸氧化、葡萄糖摄取和糖酵解[1]。

在细胞中，与A-769662相比，在ACC磷酸化水平上，GSK621在激活AMPK的基础上表现出更多的潜能。在MOLM-14细胞中，在诱导两个直接的AMPK底物ULK1（S555）和ACC（S79）的磷酸化方面，200 μM的A-769662与30 μM GSK621具有相同的效能。AMPKαT172的磷酸化是AMPK活化的标记物，在AML细胞系（OCI-AML3、HL-60和MOLM-14）和原始AML样品中，AMPKαT172的磷酸化显著增加，GSK621可以诱导ULK1（S555）和ACC（S79）的磷酸化[1]。

在异种移植MOLM-14细胞的动物中，30 mg/kg GSK621腹腔注射，每日两次，与10 mg/kg GSK621每天两次以及空对照组相比，白血病生长减少，存活显著延长。这些结果表明，细胞凋亡的诱导和ACC S79中磷酸化的增加与AMPK的活性增加相关[1]。

参考文献：
[1].  Sujobert P, Poulain L, Paubelle E, et al. Co-activation of AMPK and mTORC1 induces cytotoxicity in acute myeloid leukemia. Cell reports, 2015, 11(9): 1446-1457.