GSK343

GSK343是一种选择性的和SAM竞争性的组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2抑制剂，IC50值为4 nM[1]。

Zeste基因增强子同源物2（EZH2）是蛋白复合体（多梳抑制复合体2，PRC2）的催化亚单位，将SAM的甲基转移给H3K27，催化H3K27的甲基化。H3K27的三甲基化可导致靶基因的转录抑制，如RUNX3、FOXC1和BRCA1。EZH2的过表达和突变在多种癌症中出现，表明EZH2是癌症治疗有吸引力的靶标。作为一种有效的EZH2抑制剂，GSK343通过与辅因子SAM竞争，从而抑制该酶的活性[1，2]。

GSK343是一种选择性的EZH2抑制剂，对其它需要SAM作为辅因子的酶没有显著的抑制作用，包括DNMT、MLL、PRMT和SETMAR。由于EZH1与EZH2高度同源，GSK343对EZH1也具有一定程度的效应，IC50值为240 nM。在培养的HCC1806乳腺癌细胞中，GSK343剂量依赖地减少H3K27me3，IC50值为174 nM。此外，GSK343抑制一些乳腺癌和前列腺癌细胞的增殖。在LNCaP细胞中，GSK343抑制细胞生长，IC50值为2.9 μM。在人EOC细胞中，GSK343显著抑制细胞侵袭，诱导细胞凋亡。在A549、MDA-MB-231和HepG2细胞中，GSK343诱导LC3-II的积累和自噬。在HepG2细胞中，GSK343增强sorafenib（多激酶抑制剂）的抗肿瘤活性，可能减少EZH2的表达[1，3，4]。

由于在动物模型中的高清除率，GSK343仅作为一种工具，用于体外研究EZH2[1]。

参考文献：
[1] Verma S K, Tian X, LaFrance L V, et al.  Identification of potent, selective, cell-active inhibitors of the histone lysine methyltransferase EZH2. ACS medicinal chemistry letters, 2012, 3(12): 1091-1096.
[2] Ferraro A, Boni T, Pintzas A.  EZH2 Regulates Cofilin Activity and Colon Cancer Cell Migration by Targeting ITGA2 Gene. PloS one, 2014, 9(12): e115276.
[3] Amatangelo M, Garipov A, Li H, et al.  Three-dimensional culture sensitizes epithelial ovarian cancer cells to EZH2 methyltransferase inhibition. Cell Cycle, 2013, 12(13): 2113-2119.
[4] Liu T P, Lo H L, Wei L S, et al.  S-Adenosyl-L-methionine-competitive inhibitors of the histone methyltransferase EZH2 induce autophagy and enhance drug sensitivity in cancer cells. Anti-cancer drugs, 2015, 26(2): 139.