GSK2126458

GSK2126458是PI3K/mTOR的抑制剂，对PI3K的Ki值为19 pM[1]。

磷酸肌醇3-激酶（PI3K）在调节细胞生长和转化方面起重要作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作为IV类PI3K蛋白激酶，也是细胞生长的重要调节器[2]。PI3K/mTOR信号的上调广泛存在于癌症中，可能用作临床上使用的生物标志物[3]。

GSK2126458是一种高效的PI3K/mTOR抑制剂。在结肠癌细胞系中，GSK2126458通过与DDR1-IN-1结合，可加强细胞的抗增殖活性[4]。在BT474乳腺癌细胞系中，GSK2126458诱导G1期细胞周期停滞，从而抑制细胞增殖[5]。GSK2126458也提高NPC细胞对辐射的敏感性，抑制肿瘤的进展[1]。

在鼻咽癌（NPC）5-8F异种移植小鼠模型中，GSK2126458与IR联合使用显著抑制肿瘤生长[1]。在注射对divergent和trametinib联合治疗具有抗性的黑色素瘤患者来源的癌细胞的小鼠中，GSK2126458与dabrafenib、trametinib联合治疗导致持续的肿瘤生长抑制[3]。

GSK2126458在调节细胞自噬方面可能具有显著的作用[6]。

参考文献：
1. Liu, T., et al., Dual PI3K/mTOR inhibitors, GSK2126458 and PKI-587, suppress tumor progression and increase radiosensitivity in nasopharyngeal carcinoma. Mol Cancer Ther, 2014. 12.
2. Simpson, D.R., L.K. Mell, and E.E. Cohen, Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in squamous cell carcinoma of the head and neck: Oral Oncol. 2014 Dec 17. pii: S1368-8375(14)00351-0. doi: 10.1016/j.oraloncology.2014.11.012.
3. Villanueva, J., et al., Concurrent MEK2 mutation and BRAF amplification confer resistance to BRAF and MEK inhibitors in melanoma. Cell Rep, 2013. 4(6): p. 1090-9.
4. Kim, H.G., et al., Discovery of a potent and selective DDR1 receptor tyrosine kinase inhibitor. ACS Chem Biol, 2013. 8(10): p. 2145-50.
5. Knight, S.D., et al., Discovery of GSK2126458, a Highly Potent Inhibitor of PI3K and the Mammalian Target of Rapamycin. ACS Med Chem Lett, 2010. 1(1): p. 39-43.
6. Zhang, Y., et al., Screening of kinase inhibitors targeting BRAF for regulating autophagy based on kinase pathways. Mol Med Rep, 2014. 9(1): p. 83-90.