GS-9620

GS-9620是具有口服活性的TLR7激动剂，其EC50为291 nM[1]。

Toll样受体7 (TLR7)是一种病原体识别受体，在病原体的先天免疫应答中发挥重要作用。TLR7信号主要由病毒单链RNA激活，并定位于人类和非人灵长类动物的浆细胞样树突状细胞(pDCs)和B淋巴细胞的内溶酶体内腔中。活化的pDCs在病毒病原体的先天免疫应答过程中起重要作用，并在病毒感染的急性期参与合成大多数I型干扰素(IFN)。包括IFN-α和IFN-β在内的内源性IFN的诱导和分泌也能诱导高效的适应性免疫应答进程。干扰素诱导干扰素刺激基因(ISGs)的转录，使细胞进入抗病毒状态，并且也诱导其他细胞因子和趋化因子的产生，从而促进胞间通讯与胞内运输。GS-9620能激活免疫细胞中的TLR7信号以清除病毒感染的细胞[1,2]。

GS-9620选择性诱导IFN-α、细胞因子和趋化因子。HCV阳性受试者的pDCs和PBMCs中，GS-9620诱导IFN-α的最低有效浓度相似。GS-9620对人TLR7的EC50值为291 nM，是对TLR8（EC50值为9 μM）的30倍[1]。

GS-9620给予HBV感染的黑猩猩8周，间隔1周。随着肝细胞凋亡数的增加，血清中HBV表面抗原和HBV抗原以及HBV抗原阳性肝细胞的数量都有所下降。一期临床试验评估GS-9620的安全性和耐受性，按2 mg初始浓度给予GS-9620治疗导致细胞因子、趋化因子和ISGs以剂量依赖的方式增加，单一安全剂量高达12 mg。接受GS-9620治疗的受试者体内也观察到了表达CD69的免疫细胞百分比的增加，如T细胞、B细胞和NK细胞[2,3]。

参考文献：
[1].  Turnas P, Zheng X, Lu B, et al. 1129 Preclinical characterization of GS-9620, a potent and selective oral TLR7 agonist[J]. Journal of Hepatology, 2011, 54: S446-S447.
[2].  Lanford R E, Guerra B, Chavez D, et al. GS-9620, an oral agonist of Toll-like receptor-7, induces prolonged suppression of hepatitis B virus in chronically infected chimpanzees[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1508-1517. e10.
[3].  Lopatin U, Wolfgang G, Kimberlin R, et al. 737 A phase-i, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single escalating oral doses of GS-9620 in healthy subjects[J]. Journal of Hepatology, 2011, 54: S296.