Cobimetinib

Cobimetinib是丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）选择性抑制剂,其IC50值为4.2 nM[1]。

MEK是一种激酶，选择性磷酸化丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基，并参与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路，从而调控细胞增殖、存活、分化、移动和血管生成[2]。

在同时携带KRAS G13D和B-RAF G464V突变的MDA-MB-231T乳腺癌细胞中，Cobimetinib抑制MEK，其IC50值为0.2 nM[1]。在药代动力学-药效学（PK-PD）模型中， Cobimetinib在肿瘤内的停留时间比在血浆中更长，显示出持续的持续的肿瘤药效学应答[3]。

在WM-266-4异种移植小鼠中，Cobimetinib可以减少肿瘤中的pERK，其IC50值分别为0.78 mM（WM-266-4）和0.52 mM。此外，Cobimetinib（3.89 mM）增加WM-266-4小鼠的IC50值。在A375异种移植物小鼠中，Cobimetinib（0.3 ~ 30 mg/kg）呈剂量依赖性地抑制肿瘤。目前，Cobimetinib作为一种潜在的抗肿瘤剂，正处于I期临床试验[3]。

参考文献：
[1].  Rice KD, Aay N, Anand NK, et al. Novel Carboxamide-Based Allosteric MEK Inhibitors: Discovery and Optimization Efforts toward XL518 (GDC-0973). ACS Med Chem Lett, 2012, 3(5): 416-421.
[2].  Akinleye A, Furqan M, Mukhi N, et al. MEK and the inhibitors: from bench to bedside. J Hematol Oncol, 2013, 6: 27.
[3].  Wong H, Vernillet L, Peterson A, et al. Bridging the gap between preclinical and clinical studies using pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling: an analysis of GDC-0973, a MEK inhibitor. Clin Cancer Res, 2012, 18(11): 3090-3099.