Brivanib Alaninate (BMS-582664)

BMS-540215是人VEGFR-2的ATP竞争性抑制剂，IC50值为25 nM，Ki值为26 nmol/L。此外，BMS-540215可抑制VEGFR-1（IC50 = 380 nmol/L）和VEGFR-3（IC50 = 10 nmol/L）。BMS-540215也表现出针对FGFR-1（IC50 = 148 nmol/L）、FGFR-2（IC50 =125 nmol/L）和FGFR-3（IC50 = 68 nmol/L）的良好选择性。

目前所知，血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）参与HCC的生长和新血管生成。因此，以这些通路为靶标的制剂对治疗HCC可能有效。Brivanib alaninate是VEGF受体（VEGFR）和FGF受体（FGFR）信号通路的双重抑制剂。Brivanib在体内被水解成活性成分BMS-540215。

体外实验：在VEGF刺激的和基础FGF刺激的SK-HEP1细胞中，brivanib显著抑制VEGFR-2、FGFR-1、胞外信号调控激酶1/2和Akt的磷酸化[1]。

体内实验：把从六个不同的s.c.病人得到的HCC异种移植物植入小鼠，观察经brivanib处理和对照组小鼠的肿瘤生长。Brivanib显著抑制六个异种移植系中五个肿瘤的生长。这些经12日每日填喂50和100 mg/kg的brivanib的小鼠的肿瘤重量相比对照小鼠分别减少了55%和13%。此外，剂量为100 mg/kg的brivanib在含有患者来源的异种移植系2-1318和26-1004的小鼠中可抑制肿瘤生长[1]。

临床试验：随机分配总数为750个的病人（376个在A组，374个在B组）。在意向治疗人群中，中位OS分别是A组8.8个月，B组8.1个月。中位无进展生存期（PFS）为A组5.0个月，B组3.4个月。部分反应（13.6% v 7.2%）比A组要高。尽管有对PFS的积极影响和客观响应，cetuximab与brivanib联合用药提高了毒性，但对具有转移性、化疗难治愈性和野生型K-RAS结肠癌患者的OS没有显著改善。

参考文献：
[1] Huynh H, Ngo VC, Fargnoli J, Ayers M, Soo KC, Koong HN, Thng CH, Ong HS, Chung A, Chow P, Pollock P, Byron S, Tran E.  Brivanib alaninate, a dual inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and fibroblast growth factor receptor tyrosine kinases, induces growth inhibition in mouse models of human hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2008;14(19):6146-53.
[2] Siu LL, Shapiro JD, Jonker DJ, Karapetis CS, Zalcberg JR, Simes J, Couture F, Moore MJ, Price TJ, Siddiqui J, Nott LM, Charpentier D, Liauw W, Sawyer MB, Jefford M, Magoski NM, Haydon A, Walters I, Ringash J, Tu D, O'Callaghan CJ.  Phase III randomized, placebo-controlled study of cetuximab plus brivanib alaninate versus cetuximab plus placebo in patients with metastatic, chemotherapy-refractory, wild-type K-RAS colorectal carcinoma: the NCIC Clinical Trials Group and AGITG CO.20 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(19):2477-84.