BEZ235 Tosylate

BEZ235是咪唑喹啉衍生物，抑制PI3K和mTOR激酶，具有低纳摩尔的IC50值。在临床前动物研究中，BEZ235表现出良好的耐受性，临床试验具有一定的胃肠道副作用，但在可接受范围内 [1, 2]。它与ATP竞争结合激酶的ATP结合位点，可逆地降低了酶的活性，从而导致肿瘤细胞的生长停滞于G1期[1]。除了抑制细胞生长，BEZ235也可阻断VEGF诱导的血管生成[3]，还可能抑制DNA-PKcs[4]。

在体外和体内实验中，BEZ235显示出潜在的抗肿瘤活性。BEZ235抑制多种癌细胞系中的细胞生长，不依赖于PI3K途径的突变状态[5]。在异种移植小鼠模型中，BEZ235阻断PI3K信号，并显示抗肿瘤活性[1, 5]。联合给药研究表明，BEZ235可以增强替莫唑胺（temozolomide）的功效[1]。

临床数据表明，BEZ235治疗具有抗肿瘤活性，特别是对于PI3K信号传导途径失调的癌症患者。目前该化合物作为单一疗法或与其他药剂组合使用进行多个临床试验。

参考文献：
1. Maira SM, Stauffer F, Brueggen J et al. Identification and characterization of NVP-BEZ235, a new orally available dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor with potent in vivo antitumor activity. Mol Cancer Ther 2008; 7: 1851-1863.
2. Markman B, Tabernero J, Krop I et al. Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic study of the oral phosphatidylinositol-3-kinase and mTOR inhibitor BGT226 in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol 2012; 23: 2399-2408.
3. Schnell CR, Stauffer F, Allegrini PR et al. Effects of the dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor NVP-BEZ235 on the tumor vasculature: implications for clinical imaging. Cancer Res 2008; 68: 6598-6607.
4. Mukherjee B, Tomimatsu N, Amancherla K et al. The dual PI3K/mTOR inhibitor NVP-BEZ235 is a potent inhibitor of ATM- and DNA-PKCs-mediated DNA damage responses. Neoplasia 2012; 14: 34-43.
5. Serra V, Markman B, Scaltriti M et al. NVP-BEZ235, a dual PI3K/mTOR inhibitor, prevents PI3K signaling and inhibits the growth of cancer cells with activating PI3K mutations. Cancer Res 2008; 68: 8022-8030.