Bardoxolone methyl

Bardoxolone methyl是一种KEAP1-Nrf2途径活化剂[1]，同时抑制可保护肾脏免受马兜铃酸（AA）诱导的急性肾损伤（AKI）的促炎转录因子NF-kB [2]，IC50值为1.5 nM，LC50值为2.1 M [3]。

转录因子Nrf2，是一种碱性亮氨酸拉链（bZIP）蛋白，调节可防止损伤和炎症触发氧化损伤的抗氧化蛋白表达[4]，如NADPH、谷胱甘肽、SRXN1、TXNRD1、HMOX1、GST、UGT和Mrps。Nrf2在稳态的维持中起重要作用，可控制基因套组的基础表达及可诱导表达，基因套组具有多种生理作用，包括氧化还原平衡的保持、外源性化合物的代谢和解毒，以及确保细胞能量提供的多个代谢途径的调节[5]。

Bardoxolone methyl是一种合成的齐墩果烷三萜化合物，其对正常肾脏的功能和组织学没有影响，但通过对小鼠肾脏蛋白印迹分析和免疫荧光染色确定，它可以增加Nrf2、HO-1和NQO1的肾表达，通过实时荧光定量PCR确定，它可在mRNA和蛋白水平上防止AA诱导的急性肾损伤及减少AAI诱导的TI损伤。[6]总之，Bardoxolone methyl可以防止AAI诱导的肾损害，并且其可以通过激活Nrf2信号传导途径和诱导下游靶基因的表达发挥肾脏保护作用。一项评估Bardoxolone methyl用于慢性肾脏病（CKD）治疗的3期临床试验，发现接受该药物治疗的患者经历了较高的心脏有关的不良事件，包括心脏衰竭、住院和死亡，于2012年10月终止。[7] 2014年，Kyowa Hakko Kirin宣布，计划在日本进行2期临床研究以评价bardoxolone methyl用于2型糖尿病相关CKD治疗的安全性和有效性。[8]

参考文献：
1. Yates MS, Tauchi M, Katsuoka F, et al."Pharmacodynamic characterization of chemopreventive triterpenoids as exceptionally potent inducers of Nrf2-regulated genes." Mol Cancer Ther 2007, 6 (1): 154–62.
2. Ahamd R, Raina D, Meyer C, et al.. "Triterpenoid CDDO-Me blocks the NF-kappaB pathway by direct inhibition of IKKbeta on Cys-179.". J Biol Chem, 2006, 281 (47): 35764–9.
3. Ian M. Copple. et al. Chemical Tuning Enhances Both Potency Toward Nrf2 and In Vitro Therapeutic Index of Triterpenoids. TOXICOLOGICAL SCIENCES,2014,140(2), 462–469.
4. Gold R, Kappos L. Et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2012, 367 (12): 1098–107.
5. Ma, Q. Role of nrf2 in oxidative stress and toxicity. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2013,53:401–426.
6. Juan Wua. et al. Bardoxolone methyl (BARD) ameliorates aristolochic acid (AA)-induced acute kidney injury through Nrf2 pathway. Toxicology. 2014, 318(6):22–31.
7. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, et al. "Bardoxolone methyl in type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease.". N Engl J Med,2013,369 (26): 2492–503.
8. Kyowa Hakko Kirin Co Ltd announces future development direction for bardoxolone methyl (RTA 402).