AZ628是BRAF、c-RAF-1和BRAFV600E的强效新型抑制剂，IC50分别为的105 nM、34 nM和29 nM。该化合物通过占据Raf激酶的ATP结合位点，阻止CRAF的活化。特异性信息表明AZ628还抑制其它酪氨酸蛋白激酶的活化，如DDR2、VEGFR2、Lyn、Flt1、FMS及其他。

Raf激酶是含三种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的家族，参与RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联反应，该信号转导途径又称丝裂原活化蛋白激酶级联反应（MAPK）。MAPK信号的活化可引起多种不同的细胞应答，如细胞增殖、细胞凋亡和炎症。

AZ628具有有效的抗肿瘤活性。在携带BRAF V600E持续活化突变的人类结肠癌和黑色素瘤细胞系中，AZ628可以抑制锚定依赖性和非依赖性生长，诱导细胞周期阻滞，进而引起细胞凋亡[1]。AZ628可抑制VEGFR2，产生抗血管生成作用[2]。

产生一种抗Raf激酶抑制剂AZ628的黑色素瘤细胞系克隆。对AZ628的抗性与RAF下游效应因子p-ERK1/2水平升高有关。在AZ628抗性克隆中，ERK1/2的起始是通过MEK诱发的。AZ628的抗性克隆在很大程度上引发了自主的BRAF激酶活性。AZ628抗性克隆中，CRAF表达上调。AZ628安全细胞的存活归因于CRAF [1]。

参考文献：
1.  Montagut C, Sharma SV, Shioda T, McDermott U, Ulman M, Ulkus LE, et al. Elevated CRAF as a potential mechanism of acquired resistance to BRAF inhibition in melanoma. Cancer Res 2008,68:4853-4861.
2.  Khazak V, Astsaturov I, Serebriiskii IG, Golemis EA. Selective Raf inhibition in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets 2007,11:1587-1609.