WM-8014是一种高效，选择性，可逆的和竞争性的KAT6A和KAT6B（组蛋白赖氨酸乙酰转移酶）抑制剂。 WM-8014选择性抑制KAT6A，KAT6B，KAT5和KAT7，IC₅₀分别为8 nM，28 nM，224 nM和342 nM。 WM-8014可溶于水，最高可达约8-16 μM。

WM-8014直接在底物结合结构域中与乙酰辅酶A竞争。 WM-8014分子占据MYST^Cryst上的乙酰辅酶A结合位点。 WM-8014的酰基磺酰肼部分与MYST^Cryst形成氢键，与乙酰辅酶A的二磷酸基团形成的类似。

WM-8014可在胚胎期（E）14.5小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中诱导细胞周期停滞。用WM-8014处理的MEF的RNA测序结果（RNA-seq）显示了细胞衰老的特征，包括Cdkn2a mRNA的上调表达和Cdc6的表达降低，Cdc6是KAT6A靶基因和DNA复制的调节剂。 WM-8014通过p16^INK4A-p19^ARF途径起作用，导致不可逆的细胞周期退出，导致衰老，并且不具有一般的细胞毒性作用。

在KRAS^G12V驱动的肝细胞过度增殖的斑马鱼模型中，研究人员观察到WM-8014治疗的肝脏体积显着的浓度依赖性降低，并且S期肝细胞显着减少。值得注意的是，WM-8014并未损害正常肝脏的生长。因此，WM-8014可增强癌基因诱导的衰老，但不会影响正常的肝细胞生长。

然而，WM-8014显示的高水平的血浆 - 蛋白质结合使其被排除于小鼠体内研究。如果您想分析WM-8014在体内的作用，请使用其衍生物WM-1119。

参考文献：

[1]. Baell JB1,2, Leaver DJ3，et, al, Inhibitors of histone acetyltransferases KAT6A/B induce senescence and arrest tumour growth. Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257. doi: 10.1038/s41586-018-0387-5. Epub 2018 Aug 1.

[2]. Falk H1, Connor T, et, al, An efficient high-throughput screening method for MYST family acetyltransferases, a new class of epigenetic drug targets. J Biomol Screen. 2011 Dec;16(10):1196-205. doi: 10.1177/1087057111421631. Epub 2011 Nov 14.