Revumenib

Revumenib（SNDX-5613, CAS号2169919-21-3）是一种强效、口服、高选择性的menin-KMT2A 相互作用抑制剂，属于表观遗传靶向药物，其核心作用是阻断 menin 与 KMT2A 的结合，破坏致癌的 KMT2A 野生型或融合复合物在染色质上的组装，进而逆转白血病细胞的异常转录程序。

在 KMT2A 重排的急性髓系白血病（AML）细胞系 MOLM13（MLL-AF9 亚型）模型中，Revumenib 作为强效、高选择性的 menin-KMT2A 相互作用抑制剂，可精准阻断 menin 与 KMT2A 的结合，破坏致癌的 KMT2A 融合复合物在染色质上的组装，进而显著下调下游核心致癌基因（MEIS1、HOXA9、PBX3、CDK6）的表达，同时上调 CD11b、CD14 等髓系分化相关基因的表达，还能转录抑制 MEIS1 的下游靶点 FLT3，实现对异常转录程序的逆转和造血分化阻滞的解除；从药物暴露特征来看，Revumenib 可实现剂量比例性暴露，48 小时内即可达到稳态浓度且无药物蓄积，在细胞层面未出现明显的严重毒性。

在 NSG 免疫缺陷小鼠移植模型中，无论是 KMT2A 重排细胞系（MOLM13）移植模型还是患者来源异种移植（PDX）模型（KMT2Ar 亚型 CBAM68552、NPM1 突变亚型 DFAM22359），Revumenib 均展现出显著的抗白血病活性：在 MOLM13 细胞系移植模型中，采用 0.025%~0.2% 饮食占比的饲料制剂给药 28 天，可实现剂量依赖性的白血病细胞（CD45+）清除和小鼠生存期延长；在 KMT2Ar PDX 模型（0.1% 饮食占比给药）中，能显著抑制白血病负荷、延长小鼠生存期（log-rank 检验 p=0.0034），同时激活髓系细胞发育通路、下调 HOX 家族等致癌基因；在 NPM1 突变 PDX 模型中，同样剂量下可大幅降低病灶负荷并延长生存期（p=0.0017），且髓系分化相关通路显著激活。药代动力学层面，无强 CYP3A4 抑制剂时药物半衰期约 3h，联用后延长至 8h，仅观察到无症状的 QT 间期延长这一剂量限制性毒性，无其他严重致死性或致残性毒性，验证了其体内靶向活性和安全性。

参考文献：

[1] Issa GC, Aldoss I, DiPersio J, Cuglievan B, Stone R, Arellano M, Thirman MJ, Patel MR, Dickens DS, Shenoy S, Shukla N, Kantarjian H, Armstrong SA, Perner F, Perry JA, Rosen G, Bagley RG, Meyers ML, Ordentlich P, Gu Y, Kumar V, Smith S, McGeehan GM, Stein EM. The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature. 2023 Mar;615(7954):920-924. doi: 10.1038/s41586-023-05812-3. Epub 2023 Mar 15. PMID: 36922593; PMCID: PMC10060155.</p>